COVID-19 폐렴 치료를 위한 회복기 혈장 대 인간 면역글로불린

I. 배경:

2019년 12월 말, 중화인민공화국 보건 당국은 중국 후베이성 ​​우한시에서 원인을 알 수 없는 여러 폐렴 사례를 보고했습니다. 2019년 12월 31일, 중국 질병통제예방센터는 이 질병에 대한 병인 및 역학 연구를 시작했습니다. 기관지 폐포 세척 샘플 3개는 우한의 진인탄 병원 환자에게서 채취했으며 다양한 과정을 통해 2020년 1월 7일 처음에 2019-nCoV라고 명명한 새로운 코로나바이러스를 확인했습니다. 2020년 1월, 세계보건기구(WHO)는 이 새로운 코로나바이러스의 역학 감시에 대한 첫 번째 권고를 내렸습니다.

2020년 1월 22일, WHO는 스위스 제네바에서 긴급 위원회의 첫 번째 회의를 소집하고 1월 30일 국제적으로 중요한 공중 보건 비상 사태(ESPII)를 선언했습니다.

2월 11일, 국제바이러스분류위원회는 이 신종 코로나바이러스를 SARS-CoV-2로 명명하고 "중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2"(Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2)에 대응하며, WHO는 같은 날 이 질병을 명명할 것을 제안합니다. COVID-19로 SARS-CoV-2로 인해 발생합니다.

라틴 아메리카에서 보고된 첫 번째 사례는 2월 26일 브라질에서였으며 같은 달 28일 멕시코는 이탈리아 여행에서 온 35세 환자의 새로운 코로나 바이러스의 첫 번째 확인 사례를 알립니다.

COVID-19의 놀라운 확산 수준과 심각성을 고려할 때 3월 11일 WHO 사무총장 Tedros Adhanom Ghebreyesus는 SARS-CoV-2.5 발병을 팬데믹으로 선언했습니다. 특히 동반 질환이 있는 50세 이상 환자의 비율이 높아 입원 및 집중 치료가 필요합니다. 침습적 기계적 삽관을 받은 환자의 사망률은 최대 61%로 보고되었습니다.

현재까지 임상적 효능을 보인 치료제가 없어 회복기 환자의 혈장과 인간면역글로불린(IVIG)이 대안으로 제시됐다.

인간 면역글로불린:

COVID-19 감염 치료를 위해 IVIG를 사용하는 통제된 연구는 없습니다. 관찰 보고서에서 COVID-19에 이차적인 폐렴으로 입원한 환자의 초기 형태를 가진 3명의 환자에서 0.3 - 0.5 gr/kg의 용량으로 IVIG로 치료받은 것으로 나타났습니다. 3명의 환자 모두 임상적 호전을 보였기에 이번 연구는 임상시험 시작을 정당화했다.

보고서에 중요한 한계가 있는 관찰 경험은 IVIG 투여 시간(48시간)에 따라 그룹을 나누었을 때 28일째 사망률의 차이를 발견한 중증 폐렴 환자 58명의 경험을 설명하여 조기 적용의 중요성을 강조합니다.

유사한 상황에서 역사적으로 IVIG가 명백한 성공을 거둔 다양한 시나리오가 발견되었습니다. 그러나 그 사용을 뒷받침하는 임상 시험은 없습니다.

회복기 환자 혈장:

COVID19에 의한 중증 감염 치료를 위해 회복기 환자의 혈장을 사용하는 것은 대유행이 시작된 이래로 1차 치료 옵션으로 간주되었습니다. 발병 첫 달 동안 환자의 혈청 전환이 알려지지 않았기 때문에 이러한 유형의 치료를 권장하는 데 장애가 되었습니다. 아주 최근에 285명의 환자의 혈청학적 행동이 발표되었습니다. 환자의 100%가 바이러스 검출 19일 후에 항체를 검출했습니다.

지금까지 보고된 경험은 동시 비교군이 없는 사례 시리즈에 불과합니다. 바이러스 제거는 6명의 소규모 환자 시리즈에 포함된 모든 환자에서 효과적이었습니다. 이 바이러스 제거는 사망률 혜택을 동반하지 않았으며 저자는 아마도 혈장 투여가 늦어졌기 때문일 것이라고 제안했습니다.

중증급성호흡기증후군(SARS)에 대한 회복기 혈장 사용을 뒷받침하는 데이터는 사례 보고 및 사례 시리즈로 제한됩니다. 메르스, 에볼라, 인플루엔자로 인한 중증 감염에 대한 사례 시리즈의 사용은 비교 연구는 없었지만 임상적 개선을 보고했습니다.

혈장 수혈과 관련된 위험에는 TRALI, 수혈 관련 순환 과부하 및 알레르기 수혈 반응이 포함됩니다. 드문 합병증으로는 감염성 질병의 전염과 적혈구의 동종면역이 있습니다.

COVID-19 치료를 위해 SARS-CoV-2의 회복기 혈장과 IVIG를 모두 평가하기 위한 임상 시험이 진행 중입니다.

FDA는 COVID-19 환자 치료를 위해 회복기 혈장 사용을 위한 국가 확장 액세스 프로그램을 승인했습니다. 의사는 National Convalescent Plasma Project COVID-19 웹사이트에서 자세한 정보를 참조할 수 있습니다. 최소 2주 동안 COVID-19에서 완전히 회복되었고 혈장 기증에 관심이 있는 사람은 지역 헌혈자 또는 혈장 수집 센터에 문의하거나 미국 적십자 웹사이트를 참조할 수 있습니다.

멕시코의 국립 수혈 센터는 회복기 환자의 혈청 사용에 대한 지침을 발표했습니다.

II. 문제의 정의:

COVID-19 감염은 높은 확산 속도를 보였습니다. 동반 질환이 있고 50세 이상인 환자에서 감염은 호흡 악화율이 가장 높고 침습적 기계 환기가 필요합니다. 특정 치료법이 없기 때문에 다양한 대안이 모색되었습니다. 중환자의 경우 회복기 환자의 인간 면역글로불린과 혈장을 투여하는 것이 잠재적 구제 요법으로 부상했습니다. 제안된 치료법은 다른 환경에서 일상적인 임상 사용으로 인해 적절한 안전 여유가 있습니다. 이로 인해 치료적 대안을 모색해야 하는 시급한 필요성과 함께 효능을 가정하지 않은 통제된 연구가 필요하다.

III. 정당화 COVID-19 감염은 호흡 보조가 필요한 많은 환자로 인해 거의 모든 국가에서 의료 시스템을 무너뜨렸습니다.

이 감염 관리를 위한 표준 치료법은 없으며 이미 알려진 생명 유지 및 중환자의 성인 호흡곤란 증후군 관리에 중점을 두었습니다.

경험적으로 사용되는 치료법은 다른 임상 환경에서의 경험으로 인해 적절한 안전성 프로파일을 가지고 있습니다.

COVID-19 환자 그룹에서 유효성과 안전성을 가정해서는 안 되므로 이러한 경험적 대안의 사용은 임상 시험을 기반으로 해야 합니다.

Miguel Hidalgo Centennial Hospital은 아과스칼리엔테스 주에서 사회보장 혜택을 받지 못하는 코로나19 환자를 위한 입원 센터로 지정되었습니다.

IV. 가설

중증 호흡 부전이 있거나 침습적 기계 환기가 필요한 COVID19 감염 환자의 경우 회복기 환자의 혈장 치료는 면역글로불린보다 우월하며 입원 기간이 짧고 합병증(산소화 지수 악화 또는 사망) 비율이 낮습니다.

V. 일반 목표.

중증 호흡 부전이 있거나 기계적 환기가 필요한 중증 COVID-19 감염 환자에서 회복기 환자 또는 면역글로불린의 혈장 투여의 안전성과 효능을 평가합니다.

PCR을 사용하여 바이러스 클리어런스 시간 평가

VI. 방법론

무작위 통제 시험, 포함된 환자는 다음 두 가지 조작 중 하나를 받도록 무작위 배정(2:1)됩니다.

그룹 1: 회복기 환자로부터 기증된 혈장은 다음 기준을 엄격히 준수하여 추출됩니다.

• COVID-19로 인한 증상과 COVID-19에 대한 양성 PCR 검사가 있는 임상 사건 이력
• 코로나19 PCR 검사 음성 추가 확인
• 적격 혈장 공여자가 되려면 COVID-19 감염으로 인한 증상이 없는 상태에서 마지막 음성 PCR 후 최소 14일 동안 완료해야 합니다.
• COVID-19에 대한 IgG 항체는 정성 분석을 사용할 때 양성으로 확인되어야 합니다.
• COVID-19에 대한 IgG 항체의 정량화가 가능한 경우 제목 > 1: 640이 포함되어야 합니다.
• Apheresis는 플라즈마 추출을 위한 유일한 방법으로 사용됩니다. 혈장 400ml를 주입합니다.

그룹 2: 인간 면역글로불린 0.3gr/kg(5회 용량)

VII. 변수의 정의:

입원 일수: 입원 기준이 있는 코로나19 의심환자로 입원한 날부터 퇴원할 때까지의 일수.

병원 퇴원 기준: COVID-19에 대한 PCR 음성, 대기 중 산소 포화도 > 90%, 발열 및 호흡곤란 없음.

산소 보충 요구 사항: 이것은 호흡 곤란 없이 주변 공기의 90% 포화도를 유지하는 데 필요한 양식 및 FiO2를 기반으로 합니다.

호흡 곤란 증후군: 분당 25회 이상의 호흡수와 보조 근육의 사용.

호흡 부전: 90% 미만의 주변 공기 포화도 또는 60mmHg 미만의 PO2. 패혈성 쇼크: 이전에 적절한 수중 소생술을 받은 환자에서 평균 동맥압을 65mmHg 이상으로 유지하기 위해 혈관활성 아민이 필요합니다.

SOFA: 다음을 포함하는 유기적 장애 척도: PaO2 / FiO2 비율, 혈소판 수, 빌리루빈, 혈압, 글래스고 척도 및 신장 기능.

APACHE 2: 중환자실의 이환율 척도. PaO2 / FiO2 지수: 흡기 산소 분율에 대한 산소 압력의 비율 RT-qPCR SARS-CoV-2: 일반적으로 혈액에서 수행되는 RT-PCR 방법에 의한 정량 측정. 진단을 위한 시작으로 평가한 다음 5일, 14일 및 21일에 테스트를 반복하여 바이러스 클리어런스를 평가합니다.

염증 마커: 질병 중증도의 마커로 사용되는 실험실 연구는 프로칼시토닌, C-반응성 단백질, 젖산 탈수소효소, 혈액 세포 계측법, 이합체-D, 페리틴으로 구성됩니다.