Herstellend plasma versus humaan immunoglobuline om COVID-19-longontsteking te behandelen

I. Achtergrond:

Eind december 2019 meldden de gezondheidsautoriteiten van de Volksrepubliek China verschillende gevallen van longontsteking van onbekende oorsprong in de stad Wuhan, provincie Hubei, China. Op 31 december 2019 is het Chinese Centrum voor ziektebestrijding en -preventie begonnen met etiologisch en epidemiologisch onderzoek naar deze ziekte. Er werden drie monsters van bronchoalveolaire lavage genomen van patiënten uit het Jinyintan-ziekenhuis in Wuhan en via verschillende processen kwamen ze tot de identificatie van een nieuw coronavirus dat ze aanvankelijk op 7 januari 2020 noemden als: 2019-nCoV. In januari 2020 deed de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de eerste aanbevelingen over de epidemiologische surveillance van dit nieuwe coronavirus.

Op 22 januari 2020 werd de eerste zitting van het Comité voor noodsituaties bijeengeroepen door de WHO in Genève, Zwitserland, en op 30 januari werd een noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid van internationaal belang (ESPII) uitgeroepen.

Op 11 februari noemde het International Committee on Virus Taxonomy dit nieuwe coronavirus SARS-CoV-2 en reageert het op "Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), de WHO stelt voor om diezelfde dag de ziekte te noemen veroorzaakt door SARS-CoV-2 als COVID-19.

Het eerste geval dat in Latijns-Amerika werd gemeld, was op 26 februari in Brazilië en op 28 van dezelfde maand meldt Mexico zijn eerste bevestigde geval van het nieuwe coronavirus bij een 35-jarige patiënt van een reis naar Italië.

Gezien de alarmerende verspreidingsniveaus en ernst van COVID-19, verklaart de directeur-generaal van de WHO, Tedros Adhanom Ghebreyesus, op 11 maart de uitbraak van SARS-CoV-2.5 als een pandemie. Een hoog percentage patiënten, vooral ouder dan 50 jaar, met comorbiditeiten heeft ziekenhuisopname en intensieve zorg nodig. Sterfte van patiënten met invasieve mechanische intubatie is gemeld tot 61%.

Op dit moment is er geen behandeling die klinische werkzaamheid heeft aangetoond, dus het plasma van herstellende patiënten en humaan immunoglobuline (IVIG) zijn voorgesteld als alternatieven.

Humaan immunoglobuline:

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken met het gebruik van IVIG voor de behandeling van COVID-19-infectie. In observatierapporten werd het gevonden bij drie patiënten met vroege vormen bij patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen wegens longontsteking secundair aan COVID-19, behandeld met IVIG in een dosis van 0,3 - 0,5 gr / kg. Alle drie de patiënten vertoonden klinische verbetering, dus deze studie rechtvaardigde de start van een klinische proef.

Een observatie-ervaring met belangrijke beperkingen in haar rapport beschrijft de ervaring met 58 patiënten met ernstige longontsteking die verschillen in mortaliteit vonden na 28 dagen toen ze de groepen verdeelden volgens de IVIG-toedieningstijd (48 uur), waarbij het belang van vroege toepassing werd benadrukt.

In vergelijkbare situaties zijn historisch diverse scenario's gevonden waarbij IVIG met schijnbaar succes is toegediend. Er zijn echter geen klinische onderzoeken die het gebruik ervan ondersteunen.

Plasma van herstellende patiënt:

Het gebruik van plasma van herstellende patiënten voor de behandeling van ernstige infectie door COVID19 wordt sinds het begin van de pandemie beschouwd als een eerstelijns therapeutische optie. De seroconversie van de patiënten tijdens de eerste maanden van de uitbraak was onbekend, wat een belemmering vormde om dit type behandeling aan te bevelen. Zeer recent is het serologisch gedrag van 285 patiënten gepubliceerd; 100% van de patiënten heeft 19 dagen na detectie van het virus antilichamen gedetecteerd.

De tot nu toe gerapporteerde ervaringen zijn slechts casusreeksen zonder gelijktijdige vergelijkende groepen. Virale klaring was effectief, bij alle geïncludeerde patiënten in een kleine reeks van 6 patiënten. Deze virale klaring ging niet gepaard met mortaliteitsvoordelen, de auteurs suggereerden dat dit waarschijnlijk te wijten was aan de late toediening van plasma.

Gegevens ter ondersteuning van het gebruik van herstellend plasma voor ernstig acuut respiratoir syndroom (SARS) zijn beperkt tot casusrapporten en casusreeksen. Bij gebruik in casusreeksen voor ernstige infecties als gevolg van MERS, Ebola en influenza is klinische verbetering gemeld, hoewel geen van de onderzoeken vergelijkbaar is uitgevoerd.

Risico's verbonden aan plasmatransfusie omvatten TRALI, transfusie-geassocieerde overbelasting van de bloedsomloop en allergische transfusiereacties. Zeldzame complicaties zijn onder meer de overdracht van infectieziekten en allo-immunisatie van rode bloedcellen.

Er zijn klinische onderzoeken gaande om zowel herstellend plasma als IVIG van SARS-CoV-2 te evalueren voor de behandeling van COVID-19.

De FDA heeft een nationaal uitgebreid toegangsprogramma goedgekeurd voor het gebruik van herstellend plasma voor de behandeling van patiënten met COVID-19. Artsen kunnen de website van het National Convalescent Plasma Project COVID-19 raadplegen voor meer informatie. Mensen die minimaal twee weken volledig hersteld zijn van COVID-19 en interesse hebben om plasma te doneren, kunnen contact opnemen met hun lokale bloeddonor of plasma-afnamecentrum of de website van het Amerikaanse Rode Kruis raadplegen.

Het nationale transfusiecentrum in Mexico heeft richtlijnen gepubliceerd voor het gebruik van serum van herstellende patiënten.

II. Definitie van het probleem:

COVID-19-infectie heeft een hoge verspreidingsgraad gehad. Bij patiënten met comorbiditeit en ouder dan 50 jaar heeft de infectie de hoogste mate van respiratoire verslechtering en de vereiste voor invasieve mechanische beademing veroorzaakt. Vanwege het ontbreken van een specifieke behandeling zijn verschillende alternatieven onderzocht. Bij ernstig zieke patiënten is de toediening van humaan immunoglobuline en plasma van herstellende patiënten naar voren gekomen als mogelijke reddingstherapieën. De voorgestelde behandelingen hebben een voldoende veiligheidsmarge vanwege routinematig klinisch gebruik in andere settings. Vanwege dit, in combinatie met de dringende noodzaak om therapeutische alternatieven te zoeken, zijn gecontroleerde onderzoeken vereist zonder uit te gaan van werkzaamheid.

III. Motivering Door COVID-19-infectie zijn de gezondheidsstelsels in bijna alle landen ingestort vanwege het grote aantal patiënten dat ademhalingsondersteuning nodig heeft.

Er is geen standaardbehandeling voor de behandeling van deze infectie en de focus lag op de reeds bekende levensondersteuning en behandeling van het volwassen ademhalingsnoodsyndroom bij ernstig zieke patiënten.

De empirisch gebruikte behandelingen hebben een adequaat veiligheidsprofiel vanwege de ervaring in andere klinische settings.

Het gebruik van deze empirische alternatieven moet gebaseerd zijn op klinische onderzoeken, aangezien werkzaamheid en veiligheid niet mogen worden verondersteld in de groep patiënten met COVID-19.

Het Miguel Hidalgo Centennial Hospital is aangewezen als ziekenhuisopnamecentrum voor COVID-19-patiënten die geen sociale zekerheid hebben in de staat Aguascalientes.

IV. Hypothese

Bij patiënten met een COVID19-infectie met ernstige respiratoire insufficiëntie of die invasieve mechanische beademing nodig hebben, zal plasmabehandeling van herstellende patiënten superieur zijn aan immunoglobuline, met een kortere ziekenhuisopname en een lager aantal complicaties: verslechtering van de oxygenatie-index of overlijden.

V. Algemene doelstellingen.

Om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van plasmatoediening van herstellende patiënten of immunoglobuline bij patiënten met ernstige COVID-19-infectie met ernstig ademhalingsfalen of die mechanische beademing nodig hebben.

Beoordeel de virale klaringstijd met behulp van PCR

VI. Methodologie

Gerandomiseerde gecontroleerde studie, geïncludeerde patiënten worden gerandomiseerd (2:1) om een ​​van de volgende twee manoeuvres te ondergaan:

Groep 1: Plasma dat wordt gedoneerd door herstellende patiënten, wordt geëxtraheerd in strikte overeenstemming met de volgende criteria:

• Geschiedenis van een klinische gebeurtenis met symptomen toegeschreven aan COVID-19 en een positieve PCR-test voor COVID-19
• Verdere bevestiging van een negatieve PCR-test voor COVID-19
• Om in aanmerking te komen, moeten plasmadonoren ten minste 14 dagen na de laatste negatieve PCR voltooien zonder symptomen die kunnen worden toegeschreven aan een COVID-19-infectie
• IgG-antilichamen voor COVID-19 moeten POSITIEF worden bevestigd wanneer een kwalitatieve test wordt gebruikt
• Wanneer kwantificering van IgG-antilichamen voor COVID-19 beschikbaar is, is een titel > 1: 640 vereist voor opname.
• Aferese zal worden gebruikt als de enige methode voor plasma-extractie. Er wordt een infuus van 400 ml plasma toegediend

Groep 2: Humaan immunoglobuline 0,3 gr/kg (5 doses)

VII. Definitie van de variabelen:

Dagen van ziekenhuisopname: Dagen vanaf opname als een vermoeden van COVID met ziekenhuisopnamecriteria tot ontslag.

Criteria voor ontslag uit het ziekenhuis: negatieve PCR voor COVID-19, zuurstofverzadiging in de omgevingslucht > 90%, afwezigheid van koorts en kortademigheid.

Zuurstofsuppletievereiste: Dit is gebaseerd op de modaliteit en FiO2 die nodig zijn om een ​​verzadiging van 90% van de omgevingslucht te behouden zonder ademnood.

Respiratory distress syndrome: Ademhalingsfrequentie groter dan 25 x minuut en gebruik van hulpspieren.

Ademhalingsinsufficiëntie: verzadiging van omgevingslucht onder 90% of PO2 onder 60 mmHg. Septische shock: Vereiste van vasoactieve aminen om de gemiddelde arteriële druk boven 65 mmHg te houden, bij een patiënt die voorheen voldoende waterresuscitatie had.

SOFA: Organische faalschaal met onder meer: ​​PaO2/FiO2-ratio, aantal bloedplaatjes, bilirubine, bloeddruk, Glasgow-schaal en nierfunctie.

APACHE 2: Morbiditeitsschaal op de intensive care. PaO2 / FiO2-index: verhouding tussen zuurstofdruk en ingeademde zuurstoffractie RT-qPCR SARS-CoV-2: kwantitatieve meting met behulp van de RT-PCR-methode, meestal uitgevoerd op bloed. Het zal worden geëvalueerd als een start voor de diagnose en vervolgens zal een test worden herhaald op dag 5, 14 en 21 om de virale klaring te beoordelen.

Ontstekingsmarkers: Laboratoriumonderzoeken die worden gebruikt als markers voor de ernst van de ziekte, bestaan ​​uit procalcitonine, C-reactief proteïne, lactaatdehydrogenase, bloedcytometrie, dimeer-D, ferritine.