Rekonvalescentní plazma vs lidský imunoglobulin k léčbě pneumonie COVID-19

I. Pozadí:

Koncem prosince 2019 ohlásily zdravotnické úřady Čínské lidové republiky několik případů zápalu plic neznámého původu ve městě Wuhan v provincii Hubei v Číně. Dne 31. prosince 2019 zahájilo Čínské centrum pro kontrolu a prevenci nemocí etiologický a epidemiologický výzkum této nemoci. Tři vzorky bronchoalveolární laváže byly odebrány pacientům z nemocnice Jinyintan ve Wu-chanu a pomocí různých procesů došli k identifikaci nového koronaviru, který původně nazvali 7. ledna 2020 jako: 2019-nCoV. V lednu 2020 vydala Světová zdravotnická organizace (WHO) první doporučení ohledně epidemiologického dozoru nad tímto novým koronavirem.

Dne 22. ledna 2020 svolala WHO do švýcarské Ženevy první zasedání Výboru pro mimořádné situace a 30. ledna byl vyhlášen stav ohrožení veřejného zdraví mezinárodního významu (ESPII).

Dne 11. února Mezinárodní výbor pro virovou taxonomii pojmenoval tento nový koronavirus jako SARS-CoV-2 a reaguje na „Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2“ (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), WHO navrhuje tentýž den nazvat nemoc způsobené SARS-CoV-2 jako COVID-19.

První případ hlášený v Latinské Americe byl v Brazílii 26. února a 28. téhož měsíce Mexiko oznámilo svůj první potvrzený případ nového koronaviru u 35letého pacienta z cesty do Itálie.

Vzhledem k alarmujícím úrovním šíření a závažnosti COVID-19 11. března generální ředitel WHO Tedros Adhanom Ghebreyesus prohlašuje vypuknutí SARS-CoV-2.5 za pandemii. Vysoké procento pacientů zejména nad 50 let s komorbiditami vyžaduje hospitalizaci a intenzivní péči. Mortalita pacientů s invazivní mechanickou intubací je uváděna až 61 %.

V současné době neexistuje žádná léčba, která by prokázala klinickou účinnost, takže jako alternativy byly navrženy plazma od pacientů v rekonvalescenci a lidský imunoglobulin (IVIG).

Lidský imunoglobulin:

Neexistují žádné kontrolované studie s použitím IVIG k léčbě infekce COVID-19. V observačních zprávách byla zjištěna u tří pacientů s časnými formami u pacientů hospitalizovaných pro pneumonii sekundární k COVID-19, léčených IVIG v dávce 0,3 - 0,5 gr/kg. Všichni tři pacienti vykazovali klinické zlepšení, takže tato studie odůvodnila zahájení klinické studie.

Pozorovací zkušenost s významnými omezeními ve své zprávě popisuje zkušenost s 58 pacienty s těžkou pneumonií, kteří zjistili rozdíly v mortalitě po 28 dnech, když rozdělili skupiny podle doby podávání IVIG (48 hodin), s důrazem na důležitost časné aplikace.

V podobných situacích byly nalezeny historicky odlišné scénáře, kdy byl IVIG podáván se zjevným úspěchem. Neexistují však žádné klinické studie podporující jeho použití.

Plazma rekonvalescentního pacienta:

Použití plazmy od pacientů v rekonvalescenci k léčbě těžké infekce COVID19 bylo od začátku pandemie považováno za terapeutickou možnost první volby. Sérokonverze pacientů během prvních měsíců vypuknutí nebyla známa, což bylo překážkou pro doporučení tohoto typu léčby. Velmi nedávno bylo publikováno sérologické chování 285 pacientů; 100 % pacientů má detekované protilátky 19 dní po detekci viru.

Doposud uváděné zkušenosti jsou pouze série případů bez simultánních srovnávacích skupin. Virové clearance byla účinná u všech zahrnutých pacientů v malé sérii 6 pacientů. Tato virová clearance nebyla doprovázena přínosy pro mortalitu, autoři předpokládají, že to bylo pravděpodobně způsobeno pozdním podáním plazmy.

Údaje podporující použití rekonvalescentní plazmy u těžkého akutního respiračního syndromu (SARS) jsou omezeny na kazuistiky a kazuistiky. Použití v sérii případů u závažných infekcí způsobených MERS, Ebolou a chřipkou zaznamenalo klinické zlepšení, ačkoli žádná ze studií nebyla provedena srovnatelně.

Rizika spojená s transfuzí plazmy zahrnují TRALI, oběhové přetížení spojené s transfuzí a alergické transfuzní reakce. Mezi vzácné komplikace patří přenos infekčních onemocnění a aloimunizace červených krvinek.

Probíhají klinické studie, které mají vyhodnotit jak rekonvalescentní plazmu, tak IVIG ze SARS-CoV-2 pro léčbu COVID-19.

FDA schválila národní program rozšířeného přístupu pro použití rekonvalescentní plazmy pro léčbu pacientů s COVID-19. Lékaři mohou pro více informací navštívit web Národního projektu rekonvalescentní plazmy COVID-19. Lidé, kteří se plně zotavili z COVID-19 po dobu alespoň dvou týdnů a mají zájem darovat plazmu, mohou kontaktovat místního dárce krve nebo odběrové centrum plazmy nebo se podívat na web Amerického červeného kříže.

Národní transfuzní centrum v Mexiku zveřejnilo pokyny pro použití séra od pacientů v rekonvalescenci.

II. Definice problému:

Infekce COVID-19 má vysokou míru šíření. U pacientů s komorbiditami a starších 50 let představovala infekce nejvyšší míru respiračního zhoršení a požadavek na invazivní mechanickou ventilaci. Vzhledem k absenci specifické léčby byly prozkoumány různé alternativy. U kriticky nemocných pacientů se jako potenciální záchranná terapie objevilo podávání lidského imunoglobulinu a plazmy od pacientů v rekonvalescenci. Navržené léčebné postupy mají přiměřenou míru bezpečnosti díky běžnému klinickému použití v jiných prostředích. Vzhledem k tomu, ve spojení s naléhavou potřebou hledat terapeutické alternativy, jsou vyžadovány kontrolované studie bez předpokladu účinnosti.

III. Odůvodnění Infekce COVID-19 zkolabovala zdravotnické systémy téměř ve všech zemích kvůli velkému počtu pacientů vyžadujících respirační pomoc.

Neexistuje žádná standardní léčba pro zvládnutí této infekce a důraz byl kladen na již známou podporu života a léčbu syndromu respirační tísně dospělých u kriticky nemocných pacientů.

Empiricky používané léčby mají adekvátní bezpečnostní profil díky zkušenostem v jiných klinických podmínkách.

Použití těchto empirických alternativ by mělo být založeno na klinických studiích, protože ve skupině pacientů s COVID-19 by se neměla předpokládat účinnost a bezpečnost.

Nemocnice Miguel Hidalgo Centennial Hospital byla označena jako hospitalizační centrum pro pacienty COVID-19, kteří nemají sociální zabezpečení ve státě Aguascalientes.

IV. Hypotéza

U pacientů s infekcí COVID19 s těžkým respiračním selháním nebo vyžadujících invazivní mechanickou ventilaci bude plazmová léčba pacientů v rekonvalescenci lepší než imunoglobulin, s kratší hospitalizací a nižším výskytem komplikací: zhoršení indexu oxygenace nebo úmrtí.

V. Obecné cíle.

Posoudit bezpečnost a účinnost podávání plazmy pacientům v rekonvalescenci nebo imunoglobulinu u pacientů s těžkou infekcí COVID-19 s těžkým respiračním selháním nebo vyžadující mechanickou ventilaci.

Zhodnoťte dobu virové clearance pomocí PCR

VI. Metodologie

Randomizovaná kontrolovaná studie, Zařazení pacienti budou randomizováni (2:1), aby podstoupili jeden ze dvou manévrů:

Skupina 1: Plazma darovaná pacientům v rekonvalescenci bude odebrána v přísném souladu s následujícími kritérii:

• Anamnéza klinické příhody se symptomy přisuzovanými COVID-19 a pozitivním PCR testem na COVID-19
• Další potvrzení negativního testu PCR na COVID-19
• Aby byli dárci plazmy způsobilí, musí dokončit alespoň 14 dní po poslední negativní PCR bez jakýchkoli příznaků připisovaných infekci COVID-19
• Při použití kvalitativního testu musí být IgG protilátky proti COVID-19 potvrzeny POZITIVNĚ
• Když je k dispozici kvantifikace IgG protilátek pro COVID-19, bude pro zařazení vyžadován název > 1:640.
• Aferéza bude použita jako jediná metoda pro extrakci plazmy. Bude podána infuze 400 ml plazmy

Skupina 2: Lidský imunoglobulin 0,3 g / kg (5 dávek)

VII. Definice proměnných:

Dny hospitalizace: Dny od přijetí jako podezření na COVID s kritérii hospitalizace do propuštění.

Kritéria propuštění z nemocnice: negativní PCR na COVID-19, saturace kyslíku v okolním vzduchu > 90 %, absence horečky a dušnosti.

Požadavek na doplnění kyslíku: Je založen na modalitě a FiO2 nezbytných k udržení saturace 90 % okolního vzduchu bez respiračních potíží.

Syndrom respirační tísně: Dechová frekvence vyšší než 25 x minut a použití pomocných svalů.

Respirační selhání: Nasycení okolním vzduchem pod 90 % nebo PO2 pod 60 mmHg. Septický šok: Požadavek vazoaktivních aminů k udržení průměrného arteriálního tlaku nad 65 mmHg u pacienta dříve s adekvátní resuscitací vodou.

SOFA: Stupnice organického selhání, která zahrnuje: poměr PaO2 / FiO2, počet krevních destiček, bilirubin, krevní tlak, Glasgowskou stupnici a funkci ledvin.

APACHE 2: Škála nemocnosti v intenzivní péči. Index PaO2 / FiO2: Poměr tlaku kyslíku k vdechované frakci kyslíku RT-qPCR SARS-CoV-2: Kvantitativní měření metodou RT-PCR obvykle prováděné na krvi. Bude vyhodnocena jako začátek diagnózy a poté bude test opakován ve dnech 5, 14 a 21, aby se vyhodnotila clearance viru.

Zánětlivé markery: Laboratorní studie používané jako markery závažnosti onemocnění sestávají z prokalcitoninu, C-reaktivního proteinu, laktátdehydrogenázy, krevní cytometrie, dimeru-D, feritinu.