Plasma convalescente vs immunoglobulina umana per il trattamento della polmonite da COVID-19

I. Contesto:

Alla fine di dicembre 2019, le autorità sanitarie della Repubblica popolare cinese hanno segnalato diversi casi di polmonite di origine sconosciuta nella città di Wuhan, provincia di Hubei, Cina. Il 31 dicembre 2019, il Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie ha avviato la ricerca eziologica ed epidemiologica su questa malattia. Tre campioni di lavaggio broncoalveolare sono stati prelevati da pazienti dell'ospedale Jinyintan di Wuhan e attraverso vari processi sono arrivati ​​a identificare un nuovo coronavirus che inizialmente hanno chiamato il 7 gennaio 2020 come: 2019-nCoV. A gennaio 2020, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha formulato le prime raccomandazioni sulla sorveglianza epidemiologica di questo nuovo coronavirus.

Il 22 gennaio 2020, la prima sessione del Comitato di emergenza è stata convocata dall'OMS a Ginevra, in Svizzera, e il 30 gennaio è stata dichiarata un'emergenza sanitaria pubblica di importanza internazionale (ESPII).

L'11 febbraio, l'International Committee on Virus Taxonomy ha chiamato questo nuovo coronavirus come SARS-CoV-2 e risponde a "Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), l'OMS propone quello stesso giorno di chiamare la malattia causato da SARS-CoV-2 come COVID-19.

Il primo caso segnalato in America Latina è stato in Brasile il 26 febbraio e il 28 dello stesso mese il Messico comunica il suo primo caso confermato di nuovo coronavirus in un paziente di 35 anni proveniente da un viaggio in Italia.

Dati i livelli allarmanti di diffusione e gravità del COVID-19, l'11 marzo il direttore generale dell'OMS Tedros Adhanom Ghebreyesus ha dichiarato l'epidemia di SARS-CoV-2.5 una pandemia. Un'alta percentuale di pazienti soprattutto sopra i 50 anni con comorbilità necessita di ricovero e terapia intensiva. La mortalità dei pazienti con intubazione meccanica invasiva è stata riportata fino al 61%.

Al momento non ci sono trattamenti che abbiano mostrato efficacia clinica, quindi il plasma di pazienti convalescenti e l'immunoglobulina umana (IVIG) sono stati proposti come alternative.

Immunoglobulina umana:

Non ci sono studi controllati con l'uso di IVIG per il trattamento dell'infezione da COVID-19. Nei rapporti osservazionali è stato riscontrato in tre pazienti con forme precoci in pazienti ricoverati per polmonite secondaria a COVID-19, trattati con IVIG alla dose di 0,3 – 0,5 gr/kg. Tutti e tre i pazienti hanno mostrato un miglioramento clinico, quindi questo studio ha giustificato l'inizio di una sperimentazione clinica.

Un'esperienza osservazionale con importanti limitazioni nel suo rapporto, descrive l'esperienza con 58 pazienti con polmonite grave che hanno riscontrato differenze nella mortalità a 28 giorni quando hanno diviso i gruppi in base al tempo di somministrazione dell'IVIG (48 ore), sottolineando l'importanza dell'applicazione precoce.

In situazioni simili sono stati riscontrati scenari storicamente diversi in cui l'IVIG è stata somministrata con apparente successo. Tuttavia, non ci sono studi clinici che ne supportano l'uso.

Plasma paziente convalescente:

L'uso del plasma di pazienti convalescenti per il trattamento dell'infezione grave da COVID19 è stato considerato un'opzione terapeutica di prima linea dall'inizio della pandemia. La sieroconversione dei pazienti durante i primi mesi dell'epidemia era sconosciuta, costituendo un ostacolo per raccomandare questo tipo di trattamento. Di recente è stato pubblicato il comportamento sierologico di 285 pazienti; Il 100% dei pazienti ha rilevato anticorpi 19 giorni dopo il rilevamento del virus.

Le esperienze finora riportate sono solo casistiche senza gruppi comparativi simultanei. La clearance virale è stata efficace, in tutti i pazienti inclusi in una piccola serie di 6 pazienti. Questa clearance virale non era accompagnata da benefici in termini di mortalità, gli autori suggeriscono che fosse probabilmente dovuta alla tardiva somministrazione di plasma.

I dati a sostegno dell'uso del plasma di convalescenti per la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) sono limitati a segnalazioni di casi e serie di casi. L'uso in serie di casi per infezioni gravi dovute a MERS, Ebola e influenza ha riportato un miglioramento clinico, sebbene nessuno degli studi sia stato condotto in modo comparativo.

I rischi associati alla trasfusione di plasma includono TRALI, sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione e reazioni allergiche alla trasfusione. Rare complicanze includono la trasmissione di malattie infettive e l'alloimmunizzazione dei globuli rossi.

Sono in corso studi clinici per valutare sia il plasma convalescente che IVIG da SARS-CoV-2 per il trattamento di COVID-19.

La FDA ha approvato un programma nazionale di accesso allargato per l'uso di plasma convalescente per il trattamento di pazienti con COVID-19. I medici possono fare riferimento al sito web COVID-19 del National Convalescent Plasma Project per ulteriori informazioni. Le persone che si sono completamente riprese da COVID-19 da almeno due settimane e sono interessate a donare il plasma possono contattare il loro donatore di sangue locale o il centro di raccolta del plasma o consultare il sito Web della Croce Rossa americana.

Il centro trasfusionale nazionale in Messico ha pubblicato le linee guida per l'uso del siero di pazienti convalescenti.

II. Definizione del problema:

L'infezione da COVID-19 ha avuto un alto tasso di diffusione. Nei pazienti con comorbidità e con più di 50 anni, l'infezione ha presentato il più alto tasso di deterioramento respiratorio e la necessità di ventilazione meccanica invasiva. A causa dell'assenza di un trattamento specifico, sono state esplorate varie alternative. Nei pazienti in condizioni critiche, la somministrazione di immunoglobuline umane e plasma di pazienti convalescenti è emersa come potenziale terapia di salvataggio. I trattamenti proposti hanno un adeguato margine di sicurezza dovuto all'uso clinico di routine in altri contesti. Per questo motivo, in concomitanza con l'urgente necessità di cercare alternative terapeutiche, sono necessari studi controllati senza presupporre l'efficacia.

III. Motivazione L'infezione da COVID-19 ha fatto crollare i sistemi sanitari in quasi tutti i paesi a causa dell'elevato numero di pazienti che necessitano di assistenza respiratoria.

Non esiste un trattamento standard per la gestione di questa infezione e l'attenzione si è concentrata sul già noto supporto vitale e sulla gestione della sindrome da distress respiratorio dell'adulto nei pazienti critici.

I trattamenti utilizzati empiricamente hanno un profilo di sicurezza adeguato grazie all'esperienza in altri contesti clinici.

L'uso di queste alternative empiriche dovrebbe essere basato su studi clinici poiché l'efficacia e la sicurezza non dovrebbero essere assunte nel gruppo di pazienti con COVID-19.

Il Miguel Hidalgo Centennial Hospital è stato designato come centro di ricovero per pazienti COVID-19 che non hanno la previdenza sociale nello stato di Aguascalientes.

IV. Ipotesi

Nei pazienti con infezione da COVID19 con grave insufficienza respiratoria o che richiedono ventilazione meccanica invasiva, il trattamento al plasma dei pazienti convalescenti sarà superiore all'immunoglobulina, con una degenza ospedaliera più breve e un minor tasso di complicanze: deterioramento dell'indice di ossigenazione o decesso.

V. Obiettivi generali.

Per valutare la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di plasma di pazienti convalescenti o di immunoglobuline in pazienti con grave infezione da COVID-19 con grave insufficienza respiratoria o che richiedono ventilazione meccanica.

Valutare il tempo di clearance virale mediante PCR

VI. Metodologia

Studio controllato randomizzato, i pazienti inclusi saranno randomizzati (2:1) per ricevere una delle due manovre:

Gruppo 1: Il plasma donato da pazienti convalescenti verrà estratto in stretta conformità con i seguenti criteri:

• Storia di un evento clinico con sintomi attribuiti a COVID-19 e un test PCR positivo per COVID-19
• Ulteriore conferma di un test PCR negativo per COVID-19
• Per essere idonei, i donatori di plasma devono completare almeno 14 giorni dopo l'ultima PCR negativa in assenza di qualsiasi sintomo attribuibile all'infezione da COVID-19
• Gli anticorpi IgG per COVID-19 devono essere confermati POSITIVI quando si utilizza un test qualitativo
• Quando sarà disponibile la quantificazione degli anticorpi IgG per COVID-19, per l'inclusione sarà richiesto un titolo > 1: 640.
• L'aferesi sarà utilizzata come unico metodo per l'estrazione del plasma. Verranno infusi 400 ml di plasma

Gruppo 2: Immunoglobulina umana 0,3 gr/kg (5 dosi)

VII. Definizione delle variabili:

Giorni di ricovero: giorni dal ricovero come caso sospetto di COVID con criteri di ricovero fino alla dimissione.

Criteri di dimissione ospedaliera: PCR negativa per COVID-19, saturazione di ossigeno nell'aria ambiente > 90%, assenza di febbre e dispnea.

Fabbisogno di integrazione di ossigeno: si basa sulla modalità e sulla FiO2 necessarie per mantenere una saturazione del 90% dell'aria ambiente senza distress respiratorio.

Sindrome da distress respiratorio: frequenza respiratoria superiore a 25 volte al minuto e utilizzo dei muscoli accessori.

Insufficienza respiratoria: saturazione dell'aria ambiente inferiore al 90% o PO2 inferiore a 60 mmHg. Shock settico: necessità di amine vasoattive per mantenere la pressione arteriosa media superiore a 65 mmHg, in un paziente precedentemente con adeguata rianimazione idrica.

SOFA: scala di fallimento organico che include: rapporto PaO2/FiO2, conta piastrinica, bilirubina, pressione sanguigna, scala di Glasgow e funzionalità renale.

APACHE 2: scala di morbilità in terapia intensiva. Indice PaO2 / FiO2: rapporto tra la pressione dell'ossigeno e la frazione inspirata di ossigeno RT-qPCR SARS-CoV-2: misurazione quantitativa mediante il metodo RT-PCR solitamente eseguito su sangue. Sarà valutato come inizio per la diagnosi e poi verrà ripetuto un test nei giorni 5, 14 e 21 per valutare la clearance virale.

Marcatori infiammatori: studi di laboratorio utilizzati come marcatori di gravità della malattia, consistono in procalcitonina, proteina C-reattiva, lattato deidrogenasi, citometria del sangue, dimero-D, ferritina.