Plasma Convalescente vs Imunoglobulina Humana para Tratar a Pneumonia por COVID-19

I. Antecedentes:

No final de dezembro de 2019, as autoridades de saúde da República Popular da China relataram vários casos de pneumonia de origem desconhecida na cidade de Wuhan, província de Hubei, China. Em 31 de dezembro de 2019, o Centro Chinês de Controle e Prevenção de Doenças iniciou pesquisas etiológicas e epidemiológicas sobre esta doença. Três amostras de lavado broncoalveolar foram coletadas de pacientes do hospital Jinyintan em Wuhan e, por meio de vários processos, identificaram um novo coronavírus que inicialmente chamaram em 7 de janeiro de 2020 como: 2019-nCoV. Em janeiro de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fez as primeiras recomendações sobre a vigilância epidemiológica desse novo coronavírus.

Em 22 de janeiro de 2020, a primeira sessão do Comitê de Emergências foi convocada pela OMS em Genebra, Suíça e em 30 de janeiro foi declarada uma Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional (ESPII).

Em 11 de fevereiro, o Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus nomeou este novo coronavírus como SARS-CoV-2 e responde a "Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), a OMS propõe no mesmo dia chamar a doença de causada pelo SARS-CoV-2 como COVID-19.

O primeiro caso registrado na América Latina foi no Brasil em 26 de fevereiro e no dia 28 do mesmo mês, o México comunica seu primeiro caso confirmado do novo coronavírus em um paciente de 35 anos proveniente de uma viagem à Itália.

Dados os níveis alarmantes de disseminação e gravidade do COVID-19, em 11 de março, o diretor-geral da OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, declarou o surto de SARS-CoV-2.5 como uma pandemia. Uma alta porcentagem de pacientes, especialmente acima de 50 anos com comorbidades, requer hospitalização e cuidados intensivos. A mortalidade de pacientes com intubação mecânica invasiva foi relatada em até 61%.

Até o momento, não existem tratamentos que tenham demonstrado eficácia clínica, por isso o plasma de pacientes convalescentes e a imunoglobulina humana (IVIG) têm sido propostas como alternativas.

Imunoglobulina humana:

Não há estudos controlados com o uso de IVIG para o tratamento da infecção por COVID-19. Em relatórios observacionais foi encontrado em três pacientes com formas precoces em pacientes internados por pneumonia secundária a COVID-19, tratados com IVIG na dose de 0,3 - 0,5 gr/kg. Todos os três pacientes apresentaram melhora clínica, portanto este estudo justificou o início de um ensaio clínico.

Uma experiência observacional com limitações importantes em seu relato, descreve a experiência com 58 pacientes com pneumonia grave que encontraram diferenças na mortalidade aos 28 dias quando dividiram os grupos de acordo com o tempo de administração da IVIG (48 horas), enfatizando a importância da aplicação precoce.

Em situações semelhantes, cenários historicamente diversos foram encontrados onde IVIG foi administrado com aparente sucesso. No entanto, não há ensaios clínicos que suportem seu uso.

Plasma de paciente convalescente:

A utilização de plasma de doentes convalescentes para tratamento de infeção grave por COVID19 tem sido considerada como opção terapêutica de primeira linha desde o início da pandemia. A soroconversão dos pacientes durante os primeiros meses do surto era desconhecida, sendo um obstáculo para recomendar esse tipo de tratamento. Muito recentemente, foi publicado o comportamento sorológico de 285 pacientes; 100% dos pacientes detectaram anticorpos 19 dias após a detecção do vírus.

As experiências relatadas até agora são apenas séries de casos sem grupos comparativos simultâneos. A depuração viral foi eficaz em todos os pacientes incluídos em uma pequena série de 6 pacientes. Esta depuração viral não foi acompanhada por benefícios de mortalidade, sugerindo os autores que foi provavelmente devido à administração tardia de plasma.

Os dados que suportam o uso de plasma convalescente para síndrome respiratória aguda grave (SARS) são limitados a relatos de casos e séries de casos. O uso em séries de casos para infecções graves por MERS, Ebola e influenza relatou melhora clínica, embora nenhum dos estudos tenha sido conduzido comparativamente.

Os riscos associados à transfusão de plasma incluem TRALI, sobrecarga circulatória associada à transfusão e reações alérgicas à transfusão. Complicações raras incluem transmissão de doenças infecciosas e aloimunização de glóbulos vermelhos.

Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar plasma convalescente e IVIG de SARS-CoV-2 para o tratamento de COVID-19.

A FDA aprovou um programa nacional de acesso expandido para o uso de plasma convalescente para o tratamento de pacientes com COVID-19. Os médicos podem consultar o site do National Convalescent Plasma Project COVID-19 para obter mais informações. As pessoas que se recuperaram totalmente do COVID-19 por pelo menos duas semanas e estão interessadas em doar plasma podem entrar em contato com o doador de sangue local ou centro de coleta de plasma ou consultar o site da Cruz Vermelha Americana.

O centro nacional de transfusão do México publicou diretrizes para o uso de soro de pacientes convalescentes.

II. Definição do problema:

A infecção por COVID-19 teve uma alta taxa de disseminação. Em pacientes com comorbidades e acima de 50 anos, a infecção apresentou o maior índice de deterioração respiratória e necessidade de ventilação mecânica invasiva. Devido à ausência de tratamento específico, várias alternativas têm sido exploradas. Em pacientes críticos, a administração de imunoglobulina humana e plasma de pacientes convalescentes surgiram como potenciais terapias de resgate. Os tratamentos propostos têm margem de segurança adequada devido ao uso clínico rotineiro em outros cenários. Por isso, em conjunto com a necessidade urgente de buscar alternativas terapêuticas, são necessários estudos controlados sem que se assuma eficácia.

III. Justificativa A infecção por COVID-19 provocou o colapso dos sistemas de saúde em quase todos os países devido ao grande número de pacientes que necessitam de assistência respiratória.

Não há tratamento padrão para o manejo dessa infecção e o foco tem sido o já conhecido suporte à vida e o manejo da Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto em pacientes gravemente enfermos.

Os tratamentos utilizados empiricamente têm um perfil de segurança adequado devido à experiência em outros ambientes clínicos.

O uso dessas alternativas empíricas deve ser baseado em ensaios clínicos, pois eficácia e segurança não devem ser assumidas no grupo de pacientes com COVID-19.

O Hospital Centenário Miguel Hidalgo foi designado como centro de internação para pacientes com COVID-19 sem Previdência Social no estado de Aguascalientes.

4. Hipótese

Em pacientes com infecção por COVID19 com insuficiência respiratória grave ou que necessitem de ventilação mecânica invasiva, o tratamento com plasma de pacientes convalescentes será superior à imunoglobulina, com menor tempo de internação e menor taxa de complicações: deterioração do índice de oxigenação ou morte.

V. Objetivos gerais.

Avaliar a segurança e eficácia da administração de plasma de pacientes convalescentes ou imunoglobulina em pacientes com infecção grave por COVID-19 com insuficiência respiratória grave ou que requerem ventilação mecânica.

Avalie o tempo de depuração viral usando PCR

VI. Metodologia

Ensaio controlado randomizado, Os pacientes incluídos serão randomizados (2:1) para receber uma das duas manobras:

Grupo 1: O plasma doado de pacientes convalescentes será extraído de acordo com os seguintes critérios:

• História de um evento clínico com sintomas atribuídos a COVID-19 e teste de PCR positivo para COVID-19
• Confirmação adicional de um teste de PCR negativo para COVID-19
• Para serem elegíveis, os doadores de plasma devem completar pelo menos 14 dias após o último PCR negativo na ausência de qualquer sintoma atribuível à infecção por COVID-19
• Os anticorpos IgG para COVID-19 devem ser confirmados como POSITIVO quando um ensaio qualitativo está sendo usado
• Quando a quantificação de anticorpos IgG para COVID-19 estiver disponível, será necessário um título > 1: 640 para inclusão.
• Aférese será usada como único método para extração de plasma. A infusão de 400 ml de Plasma será infundida

Grupo 2: Imunoglobulina humana 0,3 gr/kg (5 doses)

VII. Definição das variáveis:

Dias de internação: Dias desde a admissão como caso suspeito de COVID com critérios de internação até a alta.

Critérios de alta hospitalar: PCR negativo para COVID-19, saturação de oxigênio em ar ambiente > 90%, ausência de febre e dispneia.

Requisito de suplementação de oxigênio: Baseia-se na modalidade e FiO2 necessária para manter uma saturação de 90% do ar ambiente sem desconforto respiratório.

Síndrome do desconforto respiratório: frequência respiratória superior a 25 x minuto e uso de músculos acessórios.

Insuficiência respiratória: Saturação do ar ambiente abaixo de 90% ou PO2 abaixo de 60 mmHg. Choque Séptico: Necessidade de aminas vasoativas para manter a pressão arterial média acima de 65 mmHg, em paciente previamente com ressuscitação hídrica adequada.

SOFA: Escala de falha orgânica que inclui: relação PaO2 / FiO2, contagem de plaquetas, bilirrubina, pressão arterial, escala de Glasgow e função renal.

APACHE 2: Escala de morbidade em terapia intensiva. Índice PaO2 / FiO2: Razão da pressão de oxigênio para a fração inspirada de oxigênio RT-qPCR SARS-CoV-2: Medição quantitativa pelo método RT-PCR geralmente realizada no sangue. Ele será avaliado inicialmente para o diagnóstico e, em seguida, um teste será repetido nos dias 5, 14 e 21 para avaliar a depuração viral.

Marcadores inflamatórios: Os exames laboratoriais utilizados como marcadores da gravidade da doença consistem em procalcitonina, proteína C-reativa, lactato desidrogenase, citometria sanguínea, dímero-D, ferritina.