Реконвалесцентная плазма против человеческого иммуноглобулина для лечения пневмонии COVID-19

I. Предыстория:

В конце декабря 2019 года органы здравоохранения Китайской Народной Республики сообщили о нескольких случаях пневмонии неизвестного происхождения в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. 31 декабря 2019 года Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний начал этиологическое и эпидемиологическое исследование этого заболевания. Три образца бронхоальвеолярного лаважа были взяты у пациентов из больницы Цзиньинтань в Ухане, и с помощью различных процессов они пришли к идентификации нового коронавируса, который они первоначально назвали 7 января 2020 года: 2019-nCoV. В январе 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дала первые рекомендации по эпидемиологическому надзору за этим новым коронавирусом.

22 января 2020 г. ВОЗ созвала первую сессию Комитета по чрезвычайным ситуациям в Женеве, Швейцария, а 30 января была объявлена ​​чрезвычайная ситуация в области общественного здравоохранения международного значения (ESPII).

11 февраля Международный комитет по таксономии вирусов назвал этот новый коронавирус SARS-CoV-2 и отвечает на «Тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус 2» (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), ВОЗ предлагает в тот же день назвать болезнь вызванный SARS-CoV-2 как COVID-19.

Первый случай, зарегистрированный в Латинской Америке, был зарегистрирован в Бразилии 26 февраля, а 28 числа того же месяца Мексика сообщает о первом подтвержденном случае нового коронавируса у 35-летнего пациента из поездки в Италию.

Учитывая тревожные уровни распространения и серьезности COVID-19, 11 марта Генеральный директор ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус объявляет вспышку SARS-CoV-2.5 пандемией. Высокий процент пациентов, особенно старше 50 лет, с сопутствующими заболеваниями, нуждаются в госпитализации и интенсивной терапии. Сообщается, что смертность пациентов с инвазивной механической интубацией достигает 61%.

В настоящее время нет лечения, которое показало бы клиническую эффективность, поэтому в качестве альтернативы были предложены плазма выздоравливающих пациентов и иммуноглобулин человека (ВВИГ).

Иммуноглобулин человека:

Контролируемых исследований по применению ВВИГ для лечения инфекции COVID-19 не проводилось. В обсервационных отчетах он был обнаружен у трех пациентов с ранними формами у больных, госпитализированных по поводу пневмонии, вторичной по отношению к COVID-19, получавших ВВИГ в дозе 0,3 - 0,5 гр/кг. У всех трех пациентов наблюдалось клиническое улучшение, поэтому это исследование оправдало начало клинических испытаний.

Обсервационный опыт с важными ограничениями в своем отчете описывает опыт с 58 пациентами с тяжелой пневмонией, которые обнаружили различия в смертности через 28 дней, когда они разделили группы в соответствии со временем введения ВВИГ (48 часов), подчеркивая важность раннего применения.

В аналогичных ситуациях исторически были обнаружены различные сценарии, когда ВВИГ вводился с очевидным успехом. Тем не менее, нет никаких клинических испытаний, подтверждающих его использование.

Плазма выздоравливающих пациентов:

Использование плазмы выздоравливающих пациентов для лечения тяжелой инфекции, вызванной COVID-19, рассматривалось в качестве терапевтического варианта первой линии с начала пандемии. Сероконверсия пациентов в первые месяцы вспышки неизвестна, что является препятствием для рекомендации этого типа лечения. Совсем недавно было опубликовано серологическое поведение 285 пациентов; У 100% больных антитела выявляются через 19 дней после обнаружения вируса.

Опыты, о которых сообщалось до сих пор, представляют собой только серии случаев без одновременных сравнительных групп. Клиренс вируса был эффективным у всех включенных пациентов в небольшой серии из 6 пациентов. Этот клиренс вируса не сопровождался снижением смертности, авторы предполагают, что это, вероятно, произошло из-за позднего введения плазмы.

Данные, подтверждающие использование реконвалесцентной плазмы при тяжелом остром респираторном синдроме (ТОРС), ограничены сообщениями о случаях и сериями случаев. Использование в серии случаев тяжелых инфекций, вызванных MERS, Эболой и гриппом, сообщило о клиническом улучшении, хотя ни одно из сравнительных исследований не проводилось.

Риски, связанные с переливанием плазмы, включают TRALI, связанную с переливанием циркуляторную перегрузку и аллергические трансфузионные реакции. К редким осложнениям относятся передача инфекционных заболеваний и аллоиммунизация эритроцитов.

В настоящее время проводятся клинические испытания плазмы реконвалесцентов и ВВИГ от SARS-CoV-2 для лечения COVID-19.

FDA одобрило национальную программу расширенного доступа к использованию реконвалесцентной плазмы для лечения пациентов с COVID-19. Врачи могут обратиться к веб-сайту Национального проекта плазмы выздоравливающих COVID-19 для получения дополнительной информации. Люди, которые полностью выздоровели от COVID-19 в течение как минимум двух недель и заинтересованы в сдаче плазмы, могут связаться со своим местным донором крови или центром сбора плазмы или посетить веб-сайт Американского Красного Креста.

Национальный центр переливания крови в Мексике опубликовал рекомендации по использованию сыворотки выздоравливающих пациентов.

II. Определение проблемы:

Инфекция COVID-19 имеет высокую скорость распространения. У пациентов с сопутствующими заболеваниями и старше 50 лет инфекция представляла собой самую высокую частоту ухудшения дыхания и потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких. Из-за отсутствия специфического лечения были изучены различные альтернативы. У пациентов в критическом состоянии введение человеческого иммуноглобулина и плазмы выздоравливающих пациентов стало потенциальной спасительной терапией. Предлагаемые методы лечения имеют достаточный уровень безопасности из-за рутинного клинического применения в других условиях. В связи с этим, в сочетании с острой необходимостью поиска терапевтических альтернатив, необходимы контролируемые исследования без предположения об эффективности.

III. Обоснование Инфекция COVID-19 разрушила системы здравоохранения почти во всех странах из-за большого числа пациентов, которым требуется респираторная помощь.

Не существует стандартного лечения этой инфекции, и основное внимание уделяется уже известным методам жизнеобеспечения и лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых у пациентов в критическом состоянии.

Методы лечения, используемые эмпирически, имеют адекватный профиль безопасности благодаря опыту в других клинических условиях.

Использование этих эмпирических альтернатив должно основываться на клинических испытаниях, поскольку не следует предполагать эффективность и безопасность в группе пациентов с COVID-19.

Больница столетия Мигеля Идальго была назначена центром госпитализации для пациентов с COVID-19, у которых нет социального обеспечения в штате Агуаскальентес.

IV. Гипотеза

У пациентов с инфекцией COVID-19 с тяжелой дыхательной недостаточностью или требующих инвазивной искусственной вентиляции легких лечение плазмой выздоравливающих пациентов будет лучше, чем иммуноглобулином, с более коротким пребыванием в больнице и более низкой частотой осложнений: ухудшение индекса оксигенации или смерть.

V. Общие цели.

Оценить безопасность и эффективность введения плазмы выздоравливающим пациентам или иммуноглобулина у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 с тяжелой дыхательной недостаточностью или требующих искусственной вентиляции легких.

Оценить время элиминации вируса с помощью ПЦР

VI. Методология

Рандомизированное контролируемое исследование. Включенные пациенты будут рандомизированы (2:1) для получения одного из двух маневров:

Группа 1: Плазма, полученная от выздоравливающих пациентов, будет извлечена в строгом соответствии со следующими критериями:

• История клинического события с симптомами, связанными с COVID-19, и положительным тестом ПЦР на COVID-19.
• Дальнейшее подтверждение отрицательного ПЦР-теста на COVID-19
• Чтобы иметь право на участие в программе, доноры плазмы должны пройти не менее 14 дней после последней отрицательной ПЦР при отсутствии каких-либо симптомов, связанных с инфекцией COVID-19.
• Антитела IgG к COVID-19 должны быть подтверждены как ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ при использовании качественного анализа.
• Когда будет доступна количественная оценка антител IgG к COVID-19, для включения потребуется название > 1: 640.
• Аферез будет использоваться как единственный метод извлечения плазмы. Вводится 400 мл плазмы.

Группа 2: Иммуноглобулин человека 0,3 гр/кг (5 доз)

VII. Определение переменных:

Дни госпитализации: дни с момента поступления с подозрением на COVID с критериями госпитализации до выписки.

Критерии выписки из стационара: отрицательный результат ПЦР на COVID-19, сатурация кислорода в окружающем воздухе >90%, отсутствие лихорадки и одышки.

Потребность в дополнительном кислороде: это основано на модальности и FiO2, необходимых для поддержания 90% насыщения окружающего воздуха без дыхательной недостаточности.

Респираторный дистресс-синдром: частота дыхания более 25 раз в минуту и ​​использование вспомогательных мышц.

Дыхательная недостаточность: насыщение окружающим воздухом ниже 90% или PO2 ниже 60 мм рт.ст. Септический шок: потребность в вазоактивных аминах для поддержания среднего артериального давления выше 65 мм рт. ст. у пациента, которому ранее проводилась адекватная водная реанимация.

SOFA: Шкала органической недостаточности, которая включает: соотношение PaO2/FiO2, количество тромбоцитов, билирубин, артериальное давление, шкалу Глазго и функцию почек.

APACHE 2: Шкала заболеваемости в интенсивной терапии. Индекс PaO2 / FiO2: отношение давления кислорода к вдыхаемой фракции кислорода RT-qPCR SARS-CoV-2: Количественное измерение методом RT-PCR, обычно выполняемым на крови. Это будет оцениваться как начало диагностики, а затем тест будет повторен на 5, 14 и 21 день для оценки очистки от вируса.

Маркеры воспаления: Лабораторные исследования, используемые в качестве маркеров тяжести заболевания, состоят из прокальцитонина, С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, цитометрии крови, димера-D, ферритина.