Plasma convaleciente versus inmunoglobulina humana para tratar la neumonía por COVID-19

I. Antecedentes:

A fines de diciembre de 2019, las autoridades sanitarias de la República Popular China informaron varios casos de neumonía de origen desconocido en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China. El 31 de diciembre de 2019, el Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades inició la investigación etiológica y epidemiológica de esta enfermedad. Se tomaron tres muestras de lavado broncoalveolar de pacientes del hospital Jinyintan de Wuhan y a través de diversos procesos llegaron a identificar un nuevo coronavirus que inicialmente denominaron el 7 de enero de 2020 como: 2019-nCoV. En enero de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) realizó las primeras recomendaciones sobre la vigilancia epidemiológica de este nuevo coronavirus.

El 22 de enero de 2020, la OMS convocó la primera sesión del Comité de Emergencias en Ginebra, Suiza, y el 30 de enero se declaró una Emergencia de Salud Pública de Importancia Internacional (ESPII).

El 11 de febrero el Comité Internacional de Taxonomía de Virus nombró a este nuevo coronavirus como SARS-CoV-2 y responde a “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2” (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), la OMS propone ese mismo día denominar a la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 como COVID-19.

El primer caso reportado en América Latina fue en Brasil el 26 de febrero y el 28 del mismo mes México comunica su primer caso confirmado del nuevo coronavirus en un paciente de 35 años procedente de un viaje a Italia.

Dados los alarmantes niveles de propagación y gravedad de la COVID-19, el 11 de marzo, el director general de la OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, declara el brote de SARS-CoV-2.5 como pandemia. Un alto porcentaje de pacientes especialmente mayores de 50 años con comorbilidades requieren hospitalización y cuidados intensivos. La mortalidad de pacientes con intubación mecánica invasiva ha sido reportada hasta en un 61% .

En este momento, no existe ningún tratamiento que haya demostrado eficacia clínica, por lo que se han propuesto como alternativas el plasma de pacientes convalecientes y la inmunoglobulina humana (IGIV).

Inmunoglobulina humana:

No hay estudios controlados con el uso de IVIG para el tratamiento de la infección por COVID-19. En reportes observacionales se encontró en tres pacientes con formas tempranas en pacientes hospitalizados por neumonía secundaria a COVID-19, tratados con IVIG a dosis de 0.3 - 0.5 gr/kg. Los tres pacientes mostraron mejoría clínica, por lo que este estudio justificó el inicio de un ensayo clínico.

Una experiencia observacional con importantes limitaciones en su reporte, describe la experiencia con 58 pacientes con neumonía severa que encontraron diferencias en la mortalidad a los 28 días cuando dividieron los grupos según el tiempo de administración de la IVIG (48 horas), enfatizando la importancia de la aplicación temprana.

En situaciones similares históricamente se han encontrado diversos escenarios donde se ha administrado IVIG con aparente éxito. Sin embargo, no existen ensayos clínicos que apoyen su uso.

Plasma de paciente convaleciente:

El uso de plasma de pacientes convalecientes para el tratamiento de la infección grave por COVID19 se ha considerado como una opción terapéutica de primera línea desde el inicio de la pandemia. Se desconocía la seroconversión de los pacientes durante los primeros meses del brote, siendo un obstáculo para recomendar este tipo de tratamiento. Muy recientemente se publicó el comportamiento serológico de 285 pacientes; El 100% de los pacientes han detectado anticuerpos 19 días después de la detección del virus.

Las experiencias reportadas hasta el momento son solo series de casos sin grupos comparativos simultáneos. El aclaramiento viral ha sido efectivo en todos los pacientes incluidos en una pequeña serie de 6 pacientes. Esta eliminación viral no estuvo acompañada de beneficios en la mortalidad, y los autores sugirieron que probablemente se debió a la administración tardía de plasma.

Los datos que respaldan el uso de plasma convaleciente para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) se limitan a informes de casos y series de casos. El uso en series de casos de infecciones graves por MERS, ébola e influenza ha informado una mejoría clínica, aunque ninguno de los estudios se realizó de forma comparativa.

Los riesgos asociados con la transfusión de plasma incluyen TRALI, sobrecarga circulatoria asociada a la transfusión y reacciones alérgicas a la transfusión. Las complicaciones raras incluyen la transmisión de enfermedades infecciosas y la aloinmunización de los glóbulos rojos.

Se están realizando ensayos clínicos para evaluar tanto el plasma convaleciente como la IVIG del SARS-CoV-2 para el tratamiento de la COVID-19.

La FDA ha aprobado un programa nacional de acceso ampliado para el uso de plasma convaleciente para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Los médicos pueden consultar el sitio web del Proyecto Nacional de Plasma Convaleciente COVID-19 para obtener más información. Las personas que se han recuperado por completo de COVID-19 durante al menos dos semanas y están interesadas en donar plasma pueden comunicarse con su centro local de donación de sangre o recolección de plasma o consultar el sitio web de la Cruz Roja Americana.

El centro nacional de transfusión en México ha publicado guías para el uso de suero de pacientes convalecientes.

II. Definición del problema:

La infección por COVID-19 ha tenido una alta tasa de propagación. En pacientes con comorbilidades y mayores de 50 años, la infección ha presentado la mayor tasa de deterioro respiratorio y el requerimiento de ventilación mecánica invasiva. Debido a la ausencia de un tratamiento específico, se han explorado diversas alternativas. En pacientes críticos, la administración de inmunoglobulina humana y plasma de pacientes convalecientes han surgido como potenciales terapias de rescate. Los tratamientos propuestos tienen un margen de seguridad adecuado debido al uso clínico habitual en otros entornos. Por ello, unido a la urgente necesidad de buscar alternativas terapéuticas, se requieren estudios controlados sin asumir eficacia.

tercero Justificación La infección por COVID-19 ha colapsado los sistemas de salud en casi todos los países debido a la gran cantidad de pacientes que requieren asistencia respiratoria.

No existe un tratamiento estándar para el manejo de esta infección y la atención se ha centrado en el soporte vital ya conocido y el manejo del Síndrome de Dificultad Respiratoria del Adulto en pacientes críticamente enfermos.

Los tratamientos empleados empíricamente tienen un perfil de seguridad adecuado debido a la experiencia en otros entornos clínicos.

El uso de estas alternativas empíricas debe basarse en ensayos clínicos ya que no se debe asumir eficacia y seguridad en el grupo de pacientes con COVID-19.

El Hospital Miguel Hidalgo Centenario ha sido designado como centro de hospitalización para pacientes con COVID-19 que no cuentan con Seguro Social en el estado de Aguascalientes.

IV. Hipótesis

En pacientes con infección por COVID19 con insuficiencia respiratoria grave o que requieran ventilación mecánica invasiva, el tratamiento con plasma de pacientes convalecientes será superior a la inmunoglobulina, con una estancia hospitalaria más corta y una menor tasa de complicaciones: deterioro del índice de oxigenación o muerte.

V. Objetivos generales.

Evaluar la seguridad y eficacia de la administración de plasma de pacientes convalecientes o inmunoglobulina en pacientes con infección grave por COVID-19 con insuficiencia respiratoria grave o que requieran ventilación mecánica.

Evaluar el tiempo de aclaramiento viral usando PCR

VI. Metodología

Ensayo controlado aleatorizado, los pacientes incluidos serán aleatorizados (2:1) para recibir una de dos maniobras:

Grupo 1: El plasma donado de pacientes convalecientes se extraerá con estricto cumplimiento de los siguientes criterios:

• Historia de un evento clínico con síntomas atribuidos a COVID-19 y prueba PCR positiva para COVID-19
• Confirmación adicional de una prueba de PCR negativa para COVID-19
• Para ser elegibles, los donantes de plasma deben completar al menos 14 días después de la última PCR negativa en ausencia de cualquier síntoma atribuible a la infección por COVID-19.
• Los anticuerpos IgG para COVID-19 deben confirmarse como POSITIVO cuando se utiliza un ensayo cualitativo
• Cuando la cuantificación de anticuerpos IgG para COVID-19 esté disponible, se requerirá un título > 1: 640 para su inclusión.
• La aféresis se utilizará como único método para la extracción de plasma. Se infundirá una infusión de 400 ml de Plasma

Grupo 2: Inmunoglobulina humana 0,3 gr/kg (5 dosis)

VIII. Definición de las variables:

Días de hospitalización: Días desde el ingreso como caso sospechoso de COVID con criterios de hospitalización hasta el alta.

Criterios de alta hospitalaria: PCR negativa para COVID-19, saturación de oxígeno en aire ambiente > 90%, ausencia de fiebre y disnea.

Requerimiento de suplementación de oxígeno: Esto se basa en la modalidad y FiO2 necesarios para mantener una saturación del 90% del aire ambiental sin dificultad respiratoria.

Síndrome de dificultad respiratoria: frecuencia respiratoria superior a 25 x minuto y uso de músculos accesorios.

Insuficiencia respiratoria: Saturación del aire ambiente por debajo del 90% o PO2 por debajo de 60 mmHg. Shock séptico: Requerimiento de aminas vasoactivas para mantener la presión arterial media por encima de 65 mmHg, en un paciente previamente con reanimación hídrica adecuada.

SOFA: Escala de falla orgánica que incluye: relación PaO2/FiO2, recuento de plaquetas, bilirrubina, presión arterial, escala de Glasgow y función renal.

APACHE 2: Escala de morbilidad en cuidados intensivos. Índice PaO2 / FiO2: relación entre la presión de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno RT-qPCR SARS-CoV-2: medición cuantitativa mediante el método RT-PCR que generalmente se realiza en sangre. Se evaluará como inicio para el diagnóstico y luego se repetirá una prueba los días 5, 14 y 21 para evaluar el aclaramiento viral.

Marcadores inflamatorios: Los estudios de laboratorio utilizados como marcadores de la gravedad de la enfermedad consisten en procalcitonina, proteína C reactiva, lactato deshidrogenasa, citometría sanguínea, dímero-D, ferritina.