Osocze ozdrowieńców kontra ludzka immunoglobulina w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19

I. Tło:

Pod koniec grudnia 2019 r. władze ds. zdrowia Chińskiej Republiki Ludowej zgłosiły kilka przypadków zapalenia płuc nieznanego pochodzenia w mieście Wuhan w prowincji Hubei w Chinach. 31 grudnia 2019 roku Chińskie Centrum Kontroli i Prewencji Chorób rozpoczęło badania etiologiczne i epidemiologiczne tej choroby. Trzy próbki popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych pobrano od pacjentów ze szpitala Jinyintan w Wuhan i dzięki różnym procesom zidentyfikowano nowego koronawirusa, którego początkowo nazwali 7 stycznia 2020 r. jako: 2019-nCoV. W styczniu 2020 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wydała pierwsze zalecenia dotyczące nadzoru epidemiologicznego nad nowym koronawirusem.

22 stycznia 2020 r. WHO zwołała pierwszą sesję Komitetu ds. Sytuacji Nadzwyczajnych w Genewie w Szwajcarii, a 30 stycznia ogłoszono stan zagrożenia zdrowia publicznego o znaczeniu międzynarodowym (ESPII).

11 lutego Międzynarodowy Komitet Taksonomii Wirusów nazwał ten nowy koronawirus SARS-CoV-2 i odpowiada na „zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej koronawirusa 2” (zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej CoronaVirus 2), WHO proponuje, aby tego samego dnia nazwać chorobę wywołanego przez SARS-CoV-2 jako COVID-19.

Pierwszy przypadek zgłoszony w Ameryce Łacińskiej miał miejsce 26 lutego w Brazylii, a 28 tego samego miesiąca Meksyk zgłasza swój pierwszy potwierdzony przypadek nowego koronawirusa u 35-letniego pacjenta z podróży do Włoch.

Biorąc pod uwagę alarmujący poziom rozprzestrzeniania się i nasilenia COVID-19, 11 marca dyrektor generalny WHO Tedros Adhanom Ghebreyesus ogłasza wybuch SARS-CoV-2.5 pandemią. Wysoki odsetek pacjentów, zwłaszcza po 50. roku życia, z chorobami współistniejącymi, wymaga hospitalizacji i intensywnej terapii. Śmiertelność pacjentów z inwazyjną intubacją mechaniczną odnotowano do 61%.

W tej chwili nie ma leczenia, które wykazałoby skuteczność kliniczną, dlatego jako alternatywy zaproponowano osocze od pacjentów rekonwalescencyjnych i ludzką immunoglobulinę (IVIG).

Immunoglobulina ludzka:

Nie ma kontrolowanych badań z zastosowaniem IVIG w leczeniu zakażenia COVID-19. W doniesieniach obserwacyjnych stwierdzono ją u trzech pacjentów z wczesnymi postaciami u pacjentów hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc wtórnego do COVID-19, leczonych IVIG w dawce 0,3 – 0,5 gr/kg. Wszyscy trzej pacjenci wykazywali poprawę kliniczną, więc to badanie uzasadniało rozpoczęcie badania klinicznego.

Doświadczenie obserwacyjne z ważnymi ograniczeniami w swoim raporcie opisuje doświadczenie z 58 pacjentami z ciężkim zapaleniem płuc, którzy stwierdzili różnice w śmiertelności po 28 dniach, kiedy podzielili grupy zgodnie z czasem podawania IVIG (48 godzin), podkreślając znaczenie wczesnego zastosowania.

W podobnych sytuacjach znaleziono zróżnicowane historycznie scenariusze, w których IVIG podawano z wyraźnym sukcesem. Nie ma jednak badań klinicznych potwierdzających jego stosowanie.

Osocze rekonwalescenta:

Wykorzystanie osocza od rekonwalescentów do leczenia ciężkiego zakażenia COVID-19 od początku pandemii uważane jest za opcję terapeutyczną pierwszego rzutu. Serokonwersja pacjentów w pierwszych miesiącach epidemii była nieznana, co stanowiło przeszkodę w zalecaniu tego typu leczenia. Całkiem niedawno opublikowano zachowanie serologiczne 285 pacjentów; 100% pacjentów wykryło przeciwciała 19 dni po wykryciu wirusa.

Doświadczenia zgłoszone do tej pory to tylko serie przypadków bez jednoczesnych grup porównawczych. Usuwanie wirusów było skuteczne u wszystkich włączonych pacjentów w małej serii 6 pacjentów. Temu klirensowi wirusowemu nie towarzyszyły korzyści w zakresie śmiertelności, autorzy sugerują, że było to prawdopodobnie spowodowane późnym podaniem osocza.

Dane potwierdzające stosowanie osocza rekonwalescencyjnego w przypadku ciężkiego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS) są ograniczone do opisów przypadków i serii przypadków. Stosowanie w seriach przypadków ciężkich zakażeń wywołanych przez MERS, Ebolę i grypę wykazało poprawę kliniczną, chociaż żadne z badań nie zostało przeprowadzone porównawczo.

Ryzyko związane z transfuzją osocza obejmuje TRALI, związane z transfuzją przeciążenie krążenia i alergiczne reakcje transfuzyjne. Rzadkie powikłania obejmują przenoszenie chorób zakaźnych i alloimmunizację krwinek czerwonych.

Trwają badania kliniczne mające na celu ocenę zarówno osocza rekonwalescentów, jak i IVIG z SARS-CoV-2 w leczeniu COVID-19.

FDA zatwierdziła krajowy program rozszerzonego dostępu do stosowania osocza rekonwalescencyjnego w leczeniu pacjentów z COVID-19. Lekarze mogą zapoznać się ze stroną internetową National Convalescent Plasma Project COVID-19, aby uzyskać więcej informacji. Osoby, które w pełni wyzdrowiały z COVID-19 przez co najmniej dwa tygodnie i są zainteresowane oddaniem osocza, mogą skontaktować się z lokalnym dawcą krwi lub centrum pobierania osocza lub zajrzeć na stronę internetową Amerykańskiego Czerwonego Krzyża.

Krajowe centrum transfuzji w Meksyku opublikowało wytyczne dotyczące stosowania surowicy od rekonwalescentów.

II. Definicja problemu:

Zakażenie COVID-19 ma wysoki wskaźnik rozprzestrzeniania się. U pacjentów z chorobami współistniejącymi iw wieku powyżej 50 lat infekcja charakteryzowała się najwyższym odsetkiem pogorszenia układu oddechowego i koniecznością inwazyjnej wentylacji mechanicznej. Ze względu na brak specyficznego leczenia, zbadano różne alternatywy. U pacjentów w stanie krytycznym podawanie immunoglobulin ludzkich i osocza od rekonwalescentów stało się potencjalnymi terapiami ratunkowymi. Proponowane terapie mają odpowiedni margines bezpieczeństwa ze względu na rutynowe stosowanie kliniczne w innych warunkach. Z tego powodu, w połączeniu z pilną potrzebą poszukiwania alternatyw terapeutycznych, wymagane są badania kontrolowane bez zakładania skuteczności.

III. Uzasadnienie Zakażenie COVID-19 załamało systemy opieki zdrowotnej w prawie wszystkich krajach ze względu na dużą liczbę pacjentów wymagających wspomagania oddychania.

Nie ma standardowego leczenia tej infekcji, a skupiono się na znanym już podtrzymywaniu życia i leczeniu zespołu niewydolności oddechowej dorosłych u pacjentów w stanie krytycznym.

Terapie stosowane empirycznie mają odpowiedni profil bezpieczeństwa ze względu na doświadczenie w innych warunkach klinicznych.

Stosowanie tych empirycznych alternatyw powinno opierać się na badaniach klinicznych, ponieważ nie należy zakładać skuteczności i bezpieczeństwa w grupie pacjentów z COVID-19.

Miguel Hidalgo Centennial Hospital został wyznaczony jako centrum hospitalizacji dla pacjentów z COVID-19, którzy nie mają ubezpieczenia społecznego w stanie Aguascalientes.

IV. Hipoteza

U pacjentów zakażonych COVID19 z ciężką niewydolnością oddechową lub wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej leczenie osoczem rekonwalescentów będzie lepsze od immunoglobulin, przy krótszym pobycie w szpitalu i mniejszym odsetku powikłań: pogorszenia wskaźnika utlenowania lub zgonu.

V. Cele ogólne.

Ocena bezpieczeństwa i skuteczności podawania osocza rekonwalescentom lub immunoglobulin u pacjentów z ciężkim zakażeniem COVID-19 z ciężką niewydolnością oddechową lub wymagających wentylacji mechanicznej.

Oceń czas usuwania wirusa za pomocą PCR

VI. Metodologia

Randomizowane, kontrolowane badanie. Pacjenci biorący udział w badaniu zostaną losowo przydzieleni (2:1), aby otrzymać jeden z dwóch manewrów:

Grupa 1: Osocze pochodzące od rekonwalescentów zostanie pobrane w ścisłej zgodności z następującymi kryteriami:

• Historia zdarzenia klinicznego z objawami przypisanymi COVID-19 i pozytywny wynik testu PCR na obecność COVID-19
• Dalsze potwierdzenie negatywnego wyniku testu PCR na obecność COVID-19
• Aby zostać kwalifikującymi się dawcami osocza, muszą ukończyć co najmniej 14 dni po ostatnim ujemnym wyniku PCR w przypadku braku jakichkolwiek objawów przypisywanych zakażeniu COVID-19
• Przeciwciała IgG dla COVID-19 muszą być POZYTYWNE, gdy używany jest test jakościowy
• Gdy dostępna jest ocena ilościowa przeciwciał IgG dla COVID-19, do włączenia wymagany będzie tytuł > 1: 640.
• Afereza będzie stosowana jako jedyna metoda ekstrakcji osocza. Zostanie podany wlew 400 ml osocza

Grupa 2: Immunoglobulina ludzka 0,3 gr/kg (5 dawek)

VII. Definicja zmiennych:

Dni hospitalizacji: Dni od przyjęcia z podejrzeniem COVID z kryteriami hospitalizacji do wypisu.

Kryteria wypisu ze szpitala: ujemny PCR w kierunku COVID-19, wysycenie tlenem otaczającego powietrza > 90%, brak gorączki i duszności.

Wymagania dotyczące suplementacji tlenem: opierają się na modalności i FiO2 niezbędnych do utrzymania nasycenia otaczającego powietrza na poziomie 90% bez zaburzeń oddychania.

Zespół niewydolności oddechowej: częstość oddechów większa niż 25 x minuta i użycie mięśni pomocniczych.

Niewydolność oddechowa: Nasycenie powietrzem otoczenia poniżej 90% lub PO2 poniżej 60 mmHg. Wstrząs septyczny: Konieczność podawania amin wazoaktywnych w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego powyżej 65 mmHg u pacjenta, u którego wcześniej stosowano odpowiednią resuscytację wodną.

SOFA: Skala niewydolności organicznej, która obejmuje: stosunek PaO2 / FiO2, liczbę płytek krwi, bilirubinę, ciśnienie krwi, skalę Glasgow i czynność nerek.

APACHE 2: Skala zachorowalności na intensywnej terapii. Wskaźnik PaO2 / FiO2: Stosunek ciśnienia tlenu do wdychanej frakcji tlenu RT-qPCR SARS-CoV-2: Pomiar ilościowy metodą RT-PCR zwykle wykonywany na krwi. Zostanie oceniony jako początek diagnozy, a następnie test zostanie powtórzony w dniach 5, 14 i 21, aby ocenić klirens wirusowy.

Markery zapalne: Badania laboratoryjne stosowane jako markery ciężkości choroby obejmują prokalcytoninę, białko C-reaktywne, dehydrogenazę mleczanową, cytometrię krwi, dimer-D, ferrytynę.