新生児脳症試験におけるダルベポエチン (EDEN)
新生児脳症（EDEN）試験におけるダルベポエチン
低酸素性虚血性脳症は、「出生時窒息関連脳損傷」としても知られており、出生前後に脳に十分な酸素や血流が供給されない場合に発生します。 出生時仮死に関連する脳損傷は、正期産児の死亡および神経障害の最も一般的な原因です。
冷却療法は、HIE の赤ちゃんの転帰を大幅に改善しました。 しかし、HIEを患っている冷えた赤ちゃんには、容認できないほど高い割合で有害転帰が依然として見られます。
EDEN 試験は 2 群の無作為化対照試験であり、冷却療法を受けている新生児脳症の乳児のプロトン磁気共鳴分光法視床 N-アセチルアスパラギン酸 (NAA) レベルに対するダルベポエチン アルファ (Darbe) 療法の生理学的効果を調べることを目的としています。
合計 150 人の新生児脳症の赤ちゃんが、英国の参加施設から 24 か月にわたって募集されます。 赤ちゃんは無作為にダルベポエチンまたは通常のケアに割り当てられます。 MR イメージングと分光法は、脳損傷を調べるために生後 1 ～ 2 週間で行われます。 神経発達の転帰は、生後18か月で評価されます。
調査の概要
詳細な説明
出生時仮死に関連する脳損傷は、英国では出生 1,000 人あたり 2.6 (95% CI 2.5 ～ 2.8) 発生し、正期産児の死亡および神経障害の最も一般的な原因です。 新生児脳症による神経障害の支援費用に対する国庫への経済的負担は莫大です (年間 40 億ポンド)。 さらに、2016/17 年の NHS の訴訟費用のほぼ半分は、出生時仮死に関連する (産科) 請求でした。 20 億ポンド）、前年から 15% 増加しました。 脳障害を持って生まれた赤ちゃんの複雑な生涯ケアのニーズを満たすための NHS の費用は、子供 1 人あたりすぐに 2,000 万ポンドを超える可能性があると報告されており、この状況は NHS にとって持続可能ではありません. 英国政府は最近 (2016 年 10 月)は、出産時の窒息に関連するコストの削減が政府の優先分野であると発表しました。
新生児脳症の唯一の有効な治療法は全身冷却であり、2007 年に NHS で標準治療として導入されて以来、英国経済に年間 1 億ポンドの節約をもたらすと推定されています。 冷却療法は、過去 10 年間で新生児脳症の赤ちゃんの転帰を大幅に改善しました。 しかし、中等度または重度の新生児脳症を患っている冷えた赤ちゃんには、許容できないほど高い率で有害転帰が依然として見られます。認知障害 24% (範囲 21-25);脳性麻痺 22% (範囲 13-28);てんかん 19% (範囲 15-24);皮質視覚障害は 6% (範囲 1-10)、死亡または中等度/重度障害の組み合わせは 48% (範囲 44-53) であるため、より良い治療と冷却療法のさらなる最適化が必要です。 さらに、冷却は、二次的な脳損傷を阻止または軽減する可能性のある治療的介入の機会を提供し、出生前に発生した可能性のある亜急性の慢性損傷からの保護を提供するかどうかは不明です.
動物モデルにおける15を超える非常に効果的な神経保護治療の臨床翻訳における主な障害は、新生児脳症における介入と結果評価の間の長い遅延です。 つまり、神経発達の結果を正確に評価できる最も早い年齢は 18 か月です。 したがって、動物モデルでいくつかの非常に効果的な治療法があるにもかかわらず、新生児脳症の神経保護薬は過去10年間NHSに導入されていません.
エリスロポエチン (Epo) は、新生児を含むさまざまな年齢層の貧血の治療に広く使用されている薬です。 最近のいくつかのレビューでは、低体温神経保護を強化する最も有望な治療法の 1 つとして Epo が強調されています。 Epo には、急性効果 (抗炎症、抗興奮毒性、抗酸化、抗アポトーシス) と再生効果 (神経新生、血管新生、オリゴデンドロジェネシス) の両方があり、動物モデルにおける損傷の修復と正常な神経発達に不可欠です。 新生児脳症の動物モデルおよび初期の臨床研究における非常に効果的な薬物の長いリストの中で、Epo が最も有望です。 治療期間が長く、広く入手でき、安価で、1 日 1 回の投与スケジュールで簡単に投与できる唯一の薬剤です。 未熟児貧血に関する大規模なランダム化比較試験で広く評価されており、新生児における安全性プロファイルが証明されています。 再生効果と Epo によって提供されるより長い治療ウィンドウにより、出生前に危険にさらされた胎児に引き起こされる慢性的な損傷に影響を与える可能性があります。
初期の研究では Epo の有効性が示されていますが、治療の開始時期と期間は不明なままです。 さらに、最近発表された高用量 Epo (1000u/kg/日) を出生後 24 時間以内に投与し、生後 7 日まで続けた窒息および脳症に対する高用量エリスロポエチン (HEAL) 試験では、中等度の患者におけるエリスロポエチンの神経保護効果を実証できませんでした。治療的低体温療法の補助としての重度の脳症。 この結果は、神経保護メカニズムが重複しているため、低体温療法中の薬物曝露は有益ではない可能性があることを示唆しています。 おそらく、治療的低体温療法後の Epo の長期暴露は有益かもしれません。
別の赤血球生成刺激剤は、二重の赤血球生成効果と潜在的な神経保護効果を持つダルベポエチン (Darbe) です。 Darbe は長時間作用型の赤血球生成刺激剤であるため、低体温神経保護を増強する理想的な候補であり、より少ない投与量で長時間の暴露を可能にします。 ラットでの前臨床試験では、ダルベポエチン アルファは血液脳関門を通過し、24 時間まで安定したままでした。 ダルベポエチンの神経保護効果は、ラットの挫傷および出血後に実証されました。 DANCE研究（脳症のために冷却を受けている新生児に投与されたダルベポエチン）は、中等度から重度の新生児脳症を有する満期産児30人をプラセボ（n=10）、2μg/kg Darbe（n=10）または10μg/kg Darbe（n=10）に無作為に割り付けました。 10)。 2 および 10 μg/kg Darbe では、t1/2 は 24 および 32 時間でした。 １０μｇ／ｋｇ用量の用量は、２μｇ／ｋｇ用量と比較して、神経保護範囲内のＡＵＣおよび５３．４時間の終末ｔ１／２を達成した。 Darbe に起因する副作用は報告されていません。 別の実現可能性と安全性の試験では、軽度の脳症の乳児が無作為にダルベポエチン 10 μg/kg を 24 時間以内に単回投与され、報告された有害事象がなく安全であることがわかりました。
EDEN 試験は 2 群の無作為化対照試験であり、冷却療法を受けている新生児脳症の乳児のプロトン磁気共鳴分光法視床 N-アセチルアスパラギン酸 (NAA) レベルに対するダルベポエチン アルファ (Darbe) 療法の生理学的効果を調べることを目的としています。
親の同意を得た後、低体温療法を受けている合計150人のHIE（24時間未満）の赤ちゃんが、次のグループのいずれかに無作為に割り付けられます。
- アーム 1:ダルベポエチン アルファ (10 mcg/kg) 冷却療法後の IV x2 投与。
- アーム2：冷却のみ（通常のお手入れ）
募集された赤ちゃんは、脳波検査（EEG）、MRイメージング、分光法を生後1〜2週間で行い、脳損傷を調べます。 神経学的転帰は、生後18〜22か月の間に評価されます。 試用期間は 4 年間で、4 週間のスタートアップ期間、24 か月の採用期間、18 か月のフォローアップ期間、5 か月のデータ分析と書き込みで構成されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Sudhin Thayyil, PhD
- 電話番号：02033132488
- メール：s.thayyil@imperial.ac.uk
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Ismita Chhetri, PhD
- 電話番号：02033132488
- メール：i.chhetri@imperial.ac.uk
研究場所
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Birmingham、イギリス
- まだ募集していません
- Birmingham Womens Hospital
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コンタクト：
- Manobi Boorah, FRCPCH
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Bradford、イギリス
- まだ募集していません
- Bradford Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
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コンタクト：
- Sam Oddie
- メール：sam.oddie@bthft.nhs.uk
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Cambridge、イギリス
- まだ募集していません
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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コンタクト：
- Topun Austin, MD
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Gillingham、イギリス
- 募集
- Medway NHS Foundation Trust
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コンタクト：
- Dr Aung Soe, FRCPCH
- メール：aung.soe@medway.nhs.uk
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コンタクト：
- Russel Pryce, PhD
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Liverpool、イギリス
- まだ募集していません
- Liverpool Womens NHS Foundation Trust
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コンタクト：
- Balamurugan Palanisami, MBBS
- メール：Balamurugan.Palanisami@lwh.nhs.uk
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London、イギリス
- 募集
- Imperial College Healthcare Trust
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コンタクト：
- Gaurav Atreja, MD
- 電話番号：02033131134
- メール：gatreja@nhs.net
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コンタクト：
- Maria Moreno Morales, BsC
- 電話番号：02033132473
- メール：m.moreno-morales@imperial.ac.uk
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London、イギリス
- 募集
- Homerton University Hospital
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コンタクト：
- Narendra Aldangady
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Luton、イギリス
- 募集
- Bedfordshire Hospitals NHS Foundation Trust
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コンタクト：
- Bharat Vakharia, MD
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Newcastle、イギリス
- 募集
- The Newcastle upon Tyne NHS Foundation Trust
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コンタクト：
- Dr Sundeep Harigopal
- メール：sundeep.harigopal@nuth.nhs.uk
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
以下のすべての基準を満たす必要があります
- 生後 24 時間未満、妊娠期間が 36 週を超え、出生時体重が 1.8 kg を超える赤ちゃん。
- 急性周産期仮死（臍帯および/または血液ガス中の代謝性アシドーシス（pH < 7.0; 出生後 1 時間以内の塩基欠損 > 16 mmol/L)。 pH が 7.01 ～ 7.15 の場合、塩基欠損が 10 ～ 15.9 mmol/L の場合、さらに急性の産科イベントがあり、生後 10 分で継続的な蘇生または換気が必要である、および/または 10 分間のアプガースコアが 5 未満である必要があります。
- 生後1時間から6時間の間に行われたNICHD神経学的検査で、軽度、中等度、または重度の脳症の証拠。 生後 1 時間から 6 時間の間に記録された最悪の脳症段階を使用する必要があります。
- 冷却療法は、標準的な臨床ケアの一環として生後 6 時間以内に新生児脳症に対して開始され、72 時間継続することを意図しています。
除外基準:
- 生命を脅かす重大な先天性奇形。
- 他の研究プロジェクトへの同時参加
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：ダルベポエチン アルファ
冷却療法後のダルベポエチン アルファ (10 mcg/kg) IV x2 投与。
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冷却療法後のダルベポエチン アルファ (10 mcg/kg) IV x2 投与。
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介入なし：標準治療
標準治療：冷却のみ
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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主要評価項目 (視床 NAA レベルの平均値 (SD))
時間枠：生後平均1～2週間の予定
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未治療の乳児と比較した場合の、Darbe で治療された乳児の視床 NAA レベルの平均 (SD)。
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生後平均1～2週間の予定
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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二次結果の測定 (NAA レベルの正確な定量化)
時間枠：24ヶ月
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3Telsa および 1.5Tesla MR スキャナーで視床 NAA レベルを正確に定量化できた赤ちゃんの数。
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24ヶ月
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 277361
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- ICF
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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