Darbepoetiini vastasyntyneiden enkefalopatiatutkimuksessa (EDEN)

Synnytyksen tukehtumiseen liittyvää aivovauriota esiintyy 2,6:lla (95 %:n luottamusväli 2,5–2,8) 1000 elävänä syntynyttä lasta kohden Yhdistyneessä kuningaskunnassa, ja se on yleisin kuolinsyy ja hermovammaisuus keskeneräisillä vauvoilla. Vastasyntyneen enkefalopatian aiheuttaman neurovammaisuuden tukikustannuksiin kohdistuva taloudellinen taakka valtionkassalle on valtava (4 miljardia puntaa vuodessa). Lisäksi synnytysasfyksiaan liittyvät (sünnitys)vaateet muodostivat lähes puolet NHS:n oikeudenkäyntikuluista kaudella 2016/17 (n. 2 miljardia puntaa), kasvoi 15 prosenttia edellisvuodesta. On raportoitu, että NHS:n kustannukset aivovaurioista syntyneiden vauvojen monimutkaisten elinikäisten hoitotarpeiden tyydyttämiseksi voivat pian olla yli 20 miljoonaa puntaa lasta kohden, ja tämä tilanne on NHS:lle kestämätön. Yhdistyneen kuningaskunnan hallitus on äskettäin (lokakuussa 2016) ilmoitti, että syntymän asfyksiaan liittyvien kustannusten vähentäminen on hallituksen painopistealue.

Ainoa tehokas vastasyntyneiden enkefalopatian hoitomuoto on koko kehon jäähdytys, jonka arvioidaan säästävän 100 miljoonaa puntaa vuodessa Yhdistyneen kuningaskunnan taloudelle sen jälkeen, kun se otettiin käyttöön NHS:ssä perushoitona vuonna 2007. Jäähdytyshoito on parantanut merkittävästi vastasyntyneiden enkefalopatiaa sairastavien vauvojen tuloksia viimeisen vuosikymmenen aikana. Kuitenkin kohtuuttoman suuri määrä haittavaikutuksia havaitaan edelleen jäähtyneillä vauvoilla, joilla on kohtalainen tai vaikea vastasyntyneen enkefalopatia: kuolema 28 % (vaihteluväli 24-38); kognitiivinen heikentyminen 24 % (vaihteluväli 21-25); aivohalvaus 22 % (vaihteluväli 13-28); epilepsia 19 % (vaihteluväli 15-24); aivokuoren näön heikkeneminen 6 % (vaihteluväli 1-10), yhdistettynä kuolemaan tai keskivaikeaan/vaikeaan vammaisuuteen 48 % (vaihteluväli 44-53), ja siksi tarvitaan parempia hoitoja ja jäähdytyshoidon optimointia. Lisäksi jäähdytys tarjoaa mahdollisuuden terapeuttisiin interventioihin, jotka voivat pysäyttää tai vähentää sekundaarista aivovauriota, ja on epäselvää, tarjoaako se suojaa subakuuteilta kroonisilta vaurioilta, jotka ovat saaneet tapahtua synnytystä edeltävän ajanjakson aikana.

Keskeinen este yli viidentoista erittäin tehokkaan hermostoa suojaavan hoidon kliinisessä translaatiossa eläinmalleissa on pitkä viive vastasyntyneen enkefalopatian interventioiden ja tulosarvioiden välillä. eli aikaisin ikä, jossa hermoston kehitystä voidaan arvioida tarkasti, on 18 kuukautta. Tästä syystä, vaikka eläinmalleissa on useita erittäin tehokkaita hoitoja, NHS:lle ei ole tuotu viimeisten kymmenen vuoden aikana lisää vastasyntyneen enkefalopatian neuroprotektiivisia lääkkeitä.

Erytropoietiini (Epo) on laajalti käytetty lääke anemian hoitoon eri ikäryhmissä, mukaan lukien vastasyntyneet. Useat viimeaikaiset arviot ovat korostaneet Epoa yhdeksi lupaavimmista hoidoista hypotermisen hermosolujen suojaamisen lisäämiseksi. Epolla on sekä akuutteja vaikutuksia (anti-inflammatorinen, antieksitotoksinen, antioksidantti ja anti-apoptoottinen) että regeneratiivisia vaikutuksia (neurogeneesi, angiogeneesi ja oligodendrogeneesi), jotka ovat välttämättömiä vamman korjaamiselle ja normaalille hermoston kehitykselle eläinmalleissa. Pitkästä listasta erittäin tehokkaita lääkkeitä vastasyntyneen enkefalopatian eläinmalleissa ja varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa Epo on lupaavin. Se on ainoa lääke, jolla on pitkä terapeuttinen ikkuna, se on laajalti saatavilla, halpa ja voidaan helposti antaa kerran päivässä annosteluohjelmalla. Sitä on arvioitu laajasti suurissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa keskosten anemian varalta, ja sen turvallisuusprofiili on todistettu vastasyntyneillä. Epo:n regeneratiivisten vaikutusten ja pidemmän terapeuttisen ikkunan ansiosta on mahdollista, että se vaikuttaa antenataalisesti vaarantuneen sikiön krooniseen vammaan.

Vaikka aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet hyötyä Eposta, hoidon aloitusaika ja kesto ovat edelleen epävarmoja. Lisäksi äskettäin julkaistu korkean annoksen erytropoietiinia asfyksiaan ja enkefalopatiaan (HEAL) -tutkimus, jossa annettiin suuria annoksia Epo:ta (1000 u/kg/vrk) 24 tunnin sisällä syntymästä ja jota jatkettiin 7 päivän ikään asti, ei osoittanut erytropoietiinin hermoja suojaavaa vaikutusta kohtalaisille potilaille. ja vaikea enkefalopatia terapeuttisen hypotermian adjuvanttina. Tämä tulos viittaa siihen, että altistuminen lääkkeelle terapeuttisen hypotermian aikana ei ehkä ole hyödyllistä hermosoluja suojaavan mekanismin päällekkäisyyden vuoksi. Ehkä pitkäaikainen altistuminen Epolle terapeuttisen hypotermian jälkeen saattaa olla hyödyllistä.

Toinen erytropoieesia stimuloiva aine on Darbepoetin (Darbe), jolla on kaksi erytropoieettista ja mahdollista hermostoa suojaavaa vaikutusta. Darbe on ihanteellinen ehdokas hypotermisen hermosolujen suojauksen lisäämiseen, koska se on pitkävaikutteinen erytropoieesia stimuloiva aine, joka mahdollistaa pitkäaikaisen altistuksen pienemmällä annoksella. Prekliinisissä tutkimuksissa rotilla darbepoetiini alfa läpäisi veri-aivoesteen ja pysyi vakaana 24 tuntia. Darbepoetiinin neuroprotektiiviset vaikutukset osoitettiin ruhjevaurion ja verenvuodon jälkeen rotilla. DANCE-tutkimuksessa (Darbepoetin Adjusted to Neonates, jotka läpikäyvät jäähdytyshoitoa enkefalopatian vuoksi) satunnaistettiin 30 keskivaikeaa tai vaikeaa vastasyntyneen enkefalopatiaa sairastavaa lasta saamaan lumelääkettä (n=10), 2 μg/kg Darbe (n=10) tai 10 μg/kg Darbe (n=) 10). Annoksilla 2 ja 10 μg/kg Darbe, t1/2 oli 24 ja 32 tuntia. Annos 10 µg/kg saavutti AUC-arvon hermostoa suojaavalla alueella ja terminaalisen t1/2:n 53,4 tuntia verrattuna annokseen 2 µg/kg. Darben aiheuttamia sivuvaikutuksia ei raportoitu. Toisessa toteutettavuus- ja turvallisuustutkimuksessa pikkulapset, joilla oli lievä enkefalopatia, satunnaistettiin saamaan Darbepoetin 10 µg/kg kerta-annoksen 24 tunnin kuluessa ja todettiin lääkkeen olevan turvallinen ilman raportoituja haittavaikutuksia.

EDEN-tutkimus on 2-haarainen satunnaistettu kontrollitutkimus, jonka tarkoituksena on tutkia Darbepoetin alfa (Darbe) -hoidon fysiologisia vaikutuksia protonimagneettiresonanssispektroskopian talamuksen N-asetyyliaspartaatin (NAA) tasoon vastasyntyneen enkefalopatiasta kärsivillä vauvoilla, jotka saavat jäähdytyshoitoa.

Vanhemman tietoisen suostumuksen jälkeen yhteensä 150 vauvaa, joilla on terapeuttinen hypotermia (ikä alle 24 tuntia), satunnaistetaan johonkin seuraavista ryhmistä

• Käsivarsi 1: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x 2 annosta jäähdytyshoidon jälkeen.
• Varsi 2: Vain jäähdytys (tavallinen hoito)

Rekrytoiduille vauvoille tehdään elektroenkefalografia (EEG), MR-kuvaus ja spektroskopia 1–2 viikon iässä aivovaurion tutkimiseksi. Neurologiset tulokset arvioidaan 18-22 kuukauden iässä. Kokeen kesto on 4 vuotta, joka koostuu 4 viikon aloitusjaksosta, 24 kuukauden rekrytointijaksosta, 18 kuukauden seurantajaksosta ja 5 kuukaudesta tietojen analysointiin ja kirjoittamiseen.