Darbepoetin i forsøk på neonatal encefalopati (EDEN)

Fødselsasfyksi-relatert hjerneskade forekommer hos 2,6 (95 % KI 2,5 til 2,8) per 1000 levendefødte i Storbritannia og er den vanligste årsaken til død og nevrologisk funksjonshemming hos fullførte babyer. Den økonomiske byrden for statskassen på støttekostnader ved nevrofunksjon fra neonatal encefalopati er massiv (4 milliarder pund per år). I tillegg utgjorde fødselskvelningsrelaterte (obstetriske) krav nesten halvparten av NHS-utgiftene til rettssaker i 2016/17 (ca. £2 milliarder), en økning på 15 % fra året før. Det har blitt rapportert at NHS-kostnadene for å møte de komplekse livslange omsorgsbehovene til babyer født med hjerneskade snart kan være over £20 millioner per barn, og denne situasjonen er uholdbar for NHS. Den britiske regjeringen har nylig (oktober 2016) kunngjorde at reduksjon av fødselskvelningsrelaterte kostnader er et prioritert område for regjeringen.

Den eneste effektive behandlingen for neonatal encefalopati er kjøling av hele kroppen, med en estimert besparelse på 100 millioner pund per år til den britiske økonomien, siden den ble introdusert som standardbehandling i NHS i 2007. Avkjølingsterapi har betydelig forbedret resultatene til babyer med neonatal encefalopati det siste tiåret. Imidlertid er uakseptabelt høy frekvens av uønskede utfall fortsatt sett hos avkjølte babyer med moderat eller alvorlig neonatal encefalopati: død 28 % (område 24-38); kognitiv svikt 24 % (spredning 21-25); cerebral parese 22 % (område 13-28); epilepsi 19 % (område 15-24); kortikal synshemming 6 % (område 1-10), med kombinert død eller moderat/alvorlig funksjonshemming 48 % (område 44- 53), og dermed er det nødvendig med bedre behandlinger og ytterligere optimalisering av kjøleterapi. I tillegg gir kjøling et mulighetsvindu for terapeutiske intervensjoner som kan stoppe eller redusere sekundær hjerneskade, og det er uklart om det gir beskyttelse mot en subakutt kronisk skade som kan ha oppstått i svangerskapsperioden.

En viktig veisperring i klinisk oversettelse av over femten svært effektive nevrobeskyttende behandlinger i dyremodeller er den lange forsinkelsen mellom intervensjon og utfallsvurderinger ved neonatal encefalopati. dvs. den tidligste alderen der nevroutviklingsresultatet kan vurderes nøyaktig er 18 måneder. Til tross for at de har flere svært effektive behandlinger i dyremodeller, har det derfor ikke blitt introdusert ytterligere nevrobeskyttende legemidler ved neonatal encefalopati i NHS de siste ti årene.

Erytropoietin (Epo) er et mye brukt medikament for behandling av anemi i ulike aldersgrupper, inkludert nyfødte spedbarn. Flere nylige anmeldelser har fremhevet Epo som en av de mest lovende terapiene for å øke hypotermisk nevrobeskyttelse. Epo har både akutte effekter (anti-inflammatorisk, anti-eksitotoksisk, antioksidant og anti-apoptotisk) og regenerative effekter (nevrogenese, angiogenese og oligodendrogenese) som er avgjørende for reparasjon av skade og normal nevroutvikling i dyremodeller. Av den lange listen over svært effektive legemidler i dyremodeller av neonatal encefalopati og tidlige kliniske studier, er Epo den mest lovende. Det er det eneste stoffet med et langt terapeutisk vindu, er allment tilgjengelig, billig og kan enkelt administreres på en doseringsplan én gang om dagen. Det har blitt omfattende evaluert i store randomiserte kontrollerte studier for anemi ved prematuritet og har en bevist sikkerhetsprofil hos nyfødte spedbarn. På grunn av de regenerative effektene og det lengre terapeutiske vinduet som tilbys av Epo, er det potensiale for å påvirke den kroniske skaden forårsaket av et prenatalt kompromittert foster.

Selv om tidligere studier har vist fordeler med Epo, er tidspunktet for oppstart og behandlingsvarighet fortsatt usikkert. Videre, nylig publiserte høydose erytropoietin for asfyksi og encefalopati (HEAL) studie som administrerte høydose Epo (1000u/kg/dag) innen 24 timer etter fødselen og fortsatte til 7 dager gammel, klarte ikke å demonstrere den nevrobeskyttende effekten av erytropoietin i moderat og alvorlig encefalopati som en adjuvans til terapeutisk hypotermi. Dette resultatet antyder at eksponering av stoffet under terapeutisk hypotermi kanskje ikke er fordelaktig på grunn av en overlapping i den nevrobeskyttende mekanismen. Kanskje en langvarig eksponering av Epo etter terapeutisk hypotermi kan være fordelaktig.

Et annet erytropoiesisstimulerende middel er Darbepoetin (Darbe) med doble erytropoietiske og potensielle nevrobeskyttende effekter. Darbe er en ideell kandidat for å forsterke hypotermisk nevrobeskyttelse siden det er et langtidsvirkende erytropoesestimulerende middel, som tillater langvarig eksponering med mindre dosering. I en preklinisk studie på rotter krysset darbepoetin alfa blod-hjernebarrieren og forble stabil i opptil 24 timer. Nevroprotektive effekter av darbepoetin ble påvist etter kontusjonsskade og blødning hos rotter. DANCE-studien (Darbepoetin Administered to Neonates undergoing Cooling for Encephalopathy) randomiserte 30 terminsbarn med moderat til alvorlig neonatal encefalopati til placebo (n=10), 2 μg/kg Darbe (n=10) eller 10 μg/kg Darbe (n= 10). Ved 2 og 10 μg/kg Darbe var t1/2 24 og 32 timer. En dose på 10 μg/kg dose oppnådde en AUC i det nevrobeskyttende området og en terminal t1/2 på 53,4 timer sammenlignet med 2 μg/kg dose. Ingen bivirkninger som kan tilskrives Darbe ble rapportert. I en annen gjennomførbarhets- og sikkerhetsstudie ble spedbarn med mild encefalopati randomisert til å få Darbepoetin 10 μg/kg enkeltdose innen 24 timer og fant at stoffet var trygt uten rapporterte bivirkninger.

EDEN-studien er en 2-arms randomisert kontrollstudie og tar sikte på å undersøke de fysiologiske effektene av Darbepoetin alfa (Darbe)-terapi på protonmagnetisk resonansspektroskopi thalamisk N-acetylaspartat (NAA) nivå hos babyer med neonatal encefalopati som gjennomgår kjøleterapi.

Etter informert samtykke fra foreldrene vil totalt 150 babyer med HIE (alder <24 timer) som gjennomgår terapeutisk hypotermi, randomiseres til en av følgende grupper

• Arm 1: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x2 doser etter kjølebehandling.
• Arm 2: Kun kjøling (vanlig pleie)

Babyer som rekrutteres vil ha elektroencefalografi (EEG), MR-avbildning og spektroskopi vil bli utført ved 1 til 2 ukers alder for å undersøke hjerneskaden. De nevrologiske resultatene vil bli vurdert mellom 18 og 22 måneders alder. Prøvevarigheten vil være 4 år, bestående av en 4 ukers oppstartsperiode, 24 måneders rekrutteringsperiode, en 18 måneders oppfølgingsperiode og 5 måneder for dataanalyse og oppskrivning.