Darbepoetyna w badaniu encefalopatii noworodków (EDEN)

Uszkodzenie mózgu związane z asfiksją porodową występuje u 2,6 (95% przedział ufności 2,5 do 2,8) na 1000 żywych urodzeń w Wielkiej Brytanii i jest najczęstszą przyczyną śmierci i niepełnosprawności u dzieci urodzonych w terminie. Ekonomiczne obciążenie skarbu państwa związane z kosztami wsparcia osób z zaburzeniami neurologicznymi spowodowanymi encefalopatią noworodków jest ogromne (4 miliardy funtów rocznie). Ponadto roszczenia związane z asfiksją porodową (położniczą) stanowiły prawie połowę wydatków sądowych NHS w 2016/17 (ok. 2 miliardy funtów), co oznacza wzrost o 15% w stosunku do poprzedniego roku. Zgłoszono, że koszty NHS związane z zaspokojeniem złożonych potrzeb opieki przez całe życie nad dziećmi urodzonymi z uszkodzeniem mózgu mogą wkrótce przekroczyć 20 milionów funtów na dziecko, a taka sytuacja jest nie do utrzymania dla NHS. Rząd Wielkiej Brytanii niedawno (październik 2016 r.) ogłosił, że zmniejszenie kosztów związanych z asfiksją porodową jest priorytetowym obszarem dla rządu.

Jedynym skutecznym sposobem leczenia encefalopatii noworodków jest chłodzenie całego ciała, z szacowanymi oszczędnościami 100 milionów funtów rocznie dla brytyjskiej gospodarki, od czasu jego wprowadzenia jako standardowej terapii w NHS w 2007 roku. Terapia chłodząca znacznie poprawiła wyniki leczenia dzieci z encefalopatią noworodków w ostatniej dekadzie. Jednak niedopuszczalnie wysoki odsetek działań niepożądanych jest nadal obserwowany u schłodzonych dzieci z umiarkowaną lub ciężką encefalopatią noworodków: śmierć 28% (zakres 24-38); upośledzenie funkcji poznawczych 24% (zakres 21-25); mózgowe porażenie dziecięce 22% (zakres 13-28); padaczka 19% (zakres 15-24); korowe upośledzenie wzroku 6% (zakres 1-10), z połączonym zgonem lub umiarkowaną/ciężką niepełnosprawnością 48% (zakres 44-53), stąd wymagane jest lepsze leczenie i dalsza optymalizacja terapii chłodzącej. Ponadto chłodzenie stwarza szansę na interwencje terapeutyczne, które mogą zatrzymać lub zmniejszyć wtórne uszkodzenie mózgu i nie jest jasne, czy zapewnia ochronę przed podostrym przewlekłym uszkodzeniem, które mogło wystąpić w okresie prenatalnym.

Kluczową przeszkodą w przełożeniu klinicznym ponad piętnastu wysoce skutecznych terapii neuroprotekcyjnych na modelach zwierzęcych jest duże opóźnienie między interwencją a oceną wyników w encefalopatii noworodków. tj. najwcześniejszy wiek, w którym można dokładnie ocenić wyniki neurorozwojowe, to 18 miesięcy. W związku z tym, pomimo posiadania kilku wysoce skutecznych metod leczenia na modelach zwierzęcych, w ciągu ostatnich dziesięciu lat do NHS nie wprowadzono żadnych dalszych leków neuroprotekcyjnych w encefalopatii noworodków.

Erytropoetyna (Epo) jest lekiem szeroko stosowanym w leczeniu anemii w różnych grupach wiekowych, w tym u noworodków. W kilku ostatnich recenzjach podkreślono, że Epo jest jedną z najbardziej obiecujących terapii zwiększających neuroprotekcję w hipotermii. Epo ma zarówno działanie ostre (przeciwzapalne, przeciwekscytotoksyczne, przeciwutleniające i przeciwapoptotyczne), jak i działanie regeneracyjne (neurogeneza, angiogeneza i oligodendrogeneza) niezbędne do naprawy uszkodzeń i prawidłowego rozwoju układu nerwowego w modelach zwierzęcych. Z długiej listy wysoce skutecznych leków w modelach zwierzęcych encefalopatii noworodków i wczesnych badaniach klinicznych, Epo jest najbardziej obiecujący. Jest jedynym lekiem o długim oknie terapeutycznym, jest powszechnie dostępny, niedrogi i można go łatwo podawać w schemacie dawkowania raz dziennie. Został szeroko oceniony w dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych dotyczących niedokrwistości wcześniaków i ma udowodniony profil bezpieczeństwa u noworodków. Ze względu na działanie regeneracyjne i dłuższe okno terapeutyczne zapewniane przez Epo, istnieje możliwość wpływu na chroniczne uszkodzenie płodu w okresie przedporodowym.

Chociaż wcześniejsze badania wykazały korzyści ze stosowania Epo, czas rozpoczęcia i czas trwania leczenia pozostaje niepewny. Co więcej, niedawno opublikowane badanie High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy (HEAL), w którym podawano dużą dawkę Epo (1000u/kg/dobę) w ciągu 24 godzin po urodzeniu i kontynuowano do 7 dnia życia, nie wykazało neuroprotekcyjnego działania erytropoetyny w umiarkowanych i ciężka encefalopatia jako uzupełnienie terapeutycznej hipotermii. Wynik ten sugeruje, że ekspozycja na lek podczas hipotermii terapeutycznej może nie być korzystna ze względu na nakładanie się mechanizmu neuroprotekcyjnego. Być może korzystna może być przedłużona ekspozycja na Epo po hipotermii terapeutycznej.

Innym środkiem stymulującym erytropoezę jest darbepoetyna (Darbe) o podwójnym działaniu erytropoetycznym i potencjalnie neuroprotekcyjnym. Darbe jest idealnym kandydatem do wzmocnienia neuroprotekcji hipotermicznej, ponieważ jest długo działającym środkiem stymulującym erytropoezę, umożliwiającym przedłużoną ekspozycję przy mniejszych dawkach. W badaniu przedklinicznym na szczurach darbepoetyna alfa przekraczała barierę krew-mózg i pozostawała stabilna do 24 godzin. Wykazano neuroprotekcyjne działanie darbepoetyny po stłuczeniu i krwotoku u szczurów. W badaniu DANCE (Darbepoetin Administered to Neonates undering Cooling for Encephalopathy) losowo przydzielono 30 noworodków urodzonych w terminie z umiarkowaną do ciężkiej encefalopatią noworodków do grupy otrzymującej placebo (n=10), 2 μg/kg Darbe (n=10) lub 10 μg/kg Darbe (n= 10). Przy 2 i 10 μg/kg Darbe, t1/2 wynosił 24 i 32 godziny. Dawka 10 μg/kg osiągnęła AUC w zakresie neuroprotekcyjnym i końcowy t1/2 wynoszący 53,4 godziny w porównaniu z dawką 2 μg/kg. Nie zgłoszono żadnych skutków ubocznych przypisywanych Darbe. W innym badaniu wykonalności i bezpieczeństwa, niemowlęta z łagodną encefalopatią losowo przydzielono do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę darbepoetyny 10 μg/kg w ciągu 24 godzin i stwierdzono, że lek jest bezpieczny i nie odnotowano żadnych działań niepożądanych.

Badanie EDEN jest 2-ramiennym randomizowanym badaniem kontrolnym i ma na celu zbadanie fizjologicznego wpływu terapii darbepoetyną alfa (Darbe) na stężenie N-acetyloasparaginianu we wzgórzu (NAA) metodą spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego u dzieci z encefalopatią noworodkową poddawanych terapii chłodzącej.

Po uzyskaniu świadomej zgody rodziców, łącznie 150 dzieci z HIE (w wieku <24 godzin) poddanych hipotermii terapeutycznej zostanie losowo przydzielonych do jednej z następujących grup

• Ramię 1:Darbepoetyna alfa (10 mcg/kg) IV x2 dawki po terapii chłodzącej.
• Ramię 2: tylko chłodzenie (zwykła pielęgnacja)

Rekrutowane dzieci będą miały elektroencefalografię (EEG), obrazowanie MR i spektroskopię w wieku od 1 do 2 tygodni w celu zbadania uszkodzenia mózgu. Wyniki neurologiczne zostaną ocenione między 18 a 22 miesiącem życia. Okres próbny będzie trwał 4 lata i będzie składał się z 4-tygodniowego okresu początkowego, 24-miesięcznego okresu rekrutacji, 18-miesięcznego okresu obserwacji i 5 miesięcy na analizę i zapis danych.