Darbepoetin az újszülöttkori encephalopathia vizsgálatában (EDEN)

A születési asphyxiával összefüggő agysérülés 2,6 esetben fordul elő (95%-os CI 2,5-2,8) 1000 élveszületésre számítva az Egyesült Királyságban, és ez a leggyakoribb halálok és idegrendszeri fogyatékosság az időskori babáknál. Az újszülöttkori encephalopathia okozta idegrendszeri fogyatékosság támogatási költségeinek gazdasági terhe a kincstárra hatalmas (évente 4 milliárd GBP). Emellett a születési fulladásos (szülészeti) követelések tették ki az NHS perköltségeinek közel felét 2016/17-ben (kb. 2 milliárd font), 15%-kal nőtt az előző évhez képest. A jelentések szerint az agykárosodással született csecsemők komplex, élethosszig tartó gondozási szükségleteinek kielégítésére fordított NHS költség gyermekenként hamarosan meghaladhatja a 20 millió fontot, és ez a helyzet az NHS számára fenntarthatatlan. Az Egyesült Királyság kormánya a közelmúltban (2016. október) bejelentette, hogy a születési asphyxiával kapcsolatos költségek csökkentése kiemelt terület a kormány számára.

Az újszülöttkori agyvelőbántalom egyetlen hatékony kezelése az egész test hűtése, ami a becslések szerint évi 100 millió GBP megtakarítást jelent az Egyesült Királyság gazdaságának, mióta 2007-ben standard terápiaként bevezették az NHS-ben. A hűsítő terápia jelentősen javította az újszülöttkori encephalopathiában szenvedő csecsemők kimenetelét az elmúlt évtizedben. A nemkívánatos kimenetelek elfogadhatatlanul magas aránya azonban továbbra is mérsékelt vagy súlyos újszülöttkori encephalopathiában szenvedő, lehűlt csecsemőknél tapasztalható: a halálozás 28% (24-38 tartomány); kognitív károsodás 24% (21-25 tartomány); agyi bénulás 22% (13-28 tartomány); epilepszia 19% (15-24 tartomány); kérgi látásromlás 6% (tartomány 1-10), kombinált halálozás vagy közepesen súlyos/súlyos rokkantság 48% (tartomány 44-53), ezért jobb kezelésekre és a hűtőterápia további optimalizálására van szükség. Ezenkívül a hűtés lehetőséget biztosít olyan terápiás beavatkozásokra, amelyek megállíthatják vagy csökkenthetik a másodlagos agysérülést, és nem világos, hogy védelmet nyújt-e a szubakut krónikus sérülésekkel szemben, amelyek a születés előtti időszakban fordulhattak elő.

Az állatmodellekben alkalmazott több mint tizenöt, rendkívül hatékony neuroprotektív kezelés klinikai fordításának egyik kulcsfontosságú akadálya az újszülöttkori encephalopathia esetében a beavatkozás és a kimenetel értékelése közötti hosszú késés. azaz a legkorábbi életkor, amikor az idegrendszer fejlődési kimenetele pontosan felmérhető, 18 hónap. Ezért annak ellenére, hogy állatmodellekben számos rendkívül hatékony kezelést alkalmaztak, az elmúlt tíz évben nem vezettek be további neuroprotektív gyógyszereket az újszülöttkori encephalopathia kezelésére az NHS-be.

Az eritropoetin (Epo) széles körben használt gyógyszer a vérszegénység kezelésére különböző korcsoportokban, beleértve az újszülötteket is. Számos közelmúltbeli felülvizsgálat kiemelte, hogy az Epo az egyik legígéretesebb terápia a hipotermiás neuroprotekció fokozására. Az Epo akut (gyulladásgátló, anti-excitotoxikus, antioxidáns és anti-apoptotikus) és regeneratív (neurogenezis, angiogenezis és oligodendrogenezis) hatással is rendelkezik, amelyek elengedhetetlenek a sérülések helyreállításához és a normál idegfejlődéshez állatmodellekben. Az újszülöttkori encephalopathia állatmodelljeiben és a korai klinikai vizsgálatokban felhasznált rendkívül hatékony gyógyszerek hosszú listája közül az Epo a legígéretesebb. Ez az egyetlen gyógyszer, amelynek hosszú terápiás ablaka van, széles körben elérhető, olcsó, és napi egyszeri adagolási rend szerint könnyen beadható. Széles körben értékelték nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatokban a koraszülöttek anémiájára vonatkozóan, és bizonyított biztonsági profillal rendelkezik újszülötteknél. Az Epo által biztosított regeneratív hatásoknak és a hosszabb terápiás ablaknak köszönhetően fennáll annak a lehetősége, hogy befolyásolja az antenatálisan károsodott magzat krónikus sérülését.

Bár a korábbi vizsgálatok kimutatták az Epo előnyeit, a kezelés megkezdésének időpontja és időtartama továbbra is bizonytalan. Ezenkívül a közelmúltban közzétett nagy dózisú eritropoetin asphyxia és encephalopathia (HEAL) vizsgálata, amelyben a születést követő 24 órán belül nagy dózisú Epo-t (1000 e/kg/nap) adtak be, és 7 napos korig folytatták, nem bizonyította az eritropoetin neuroprotektív hatását mérsékelt betegekben. és súlyos encephalopathia a terápiás hipotermia adjuvánsaként. Ez az eredmény azt sugallja, hogy a gyógyszer expozíciója a terápiás hipotermia során nem előnyös a neuroprotektív mechanizmus átfedése miatt. Talán előnyös lehet az Epo hosszan tartó expozíciója terápiás hipotermia után.

Egy másik erythropoiesis-stimuláló szer a Darbepoetin (Darbe), amely kettős eritropoetikus és potenciális neuroprotektív hatással rendelkezik. A Darbe ideális jelölt a hipotermiás neuroprotekció fokozására, mivel hosszú hatású eritropoézist stimuláló szer, amely lehetővé teszi a hosszabb expozíciót kisebb adagolás mellett. Patkányokon végzett preklinikai vizsgálatokban az alfa-darbepoetin átjutott a vér-agy gáton, és 24 óráig stabil maradt. A darbepoetin neuroprotektív hatásait zúzódásos sérülést és vérzést követően igazolták patkányokon. A DANCE vizsgálat (Darbepoetin Adjusted to Neonates Cooling for Encephalopathy) 30 közepesen súlyos vagy súlyos újszülöttkori encephalopathiában szenvedő idős csecsemőt randomizált placebóra (n=10), 2 μg/kg Darbe-ra (n=10) vagy 10 μg/kg Darbe-ra (n=). 10). 2 és 10 μg/kg Darbe mellett a t1/2 24 és 32 óra volt. A 10 μg/ttkg dózis AUC értéket ért el a neuroprotektív tartományban, a terminális t1/2 pedig 53,4 óra, összehasonlítva a 2 μg/kg dózissal. Darbe-nak tulajdonítható mellékhatásokról nem számoltak be. Egy másik megvalósíthatósági és biztonsági vizsgálatban enyhe encephalopathiában szenvedő csecsemőket randomizáltak arra, hogy 24 órán belül egyszeri 10 μg/ttkg Darbepoetint kapjanak, és azt találták, hogy a gyógyszer biztonságos, mellékhatások nélkül.

Az EDEN-vizsgálat egy 2 karú, randomizált kontrollvizsgálat, és célja az alfa-darbepoetin (Darbe) terápia fiziológiai hatásainak vizsgálata a proton mágneses rezonancia spektroszkópiás talamusz-N-acetil-aszpartát (NAA) szintjére újszülöttkori encephalopathiában szenvedő csecsemőknél, akik hűsítő terápiában részesülnek.

A szülői beleegyezést követően összesen 150 HIE-ben szenvedő (24 órásnál fiatalabb) csecsemőt véletlenszerűen besorolnak a következő csoportok egyikébe

• 1. kar: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) iv. x 2 adag hűtőterápia után.
• 2. kar: Csak hűtés (szokásos ellátás)

A felvett csecsemőknél 1-2 hetes korukban elektroencefalográfiát (EEG), MR képalkotást és spektroszkópiát végeznek az agysérülés vizsgálata céljából. A neurológiai eredményeket 18 és 22 hónapos kor között értékelik. A próba időtartama 4 év lesz, amely 4 hetes indulási időszakból, 24 hónapos toborzási időszakból, 18 hónapos követési időszakból, valamint 5 hónapból áll az adatok elemzésére és írására.