Darbepoetin i Neonatal Encefalopati Trial (EDEN)

Födelsekvävningsrelaterad hjärnskada förekommer hos 2,6 (95 % CI 2,5 till 2,8) per 1000 levande födda i Storbritannien och är den vanligaste orsaken till dödsfall och neurohandikapp hos fullgångna barn. Den ekonomiska bördan för statskassan på stödkostnader för neurohandikapp från neonatal encefalopati är enorm (4 miljarder pund per år). Dessutom stod födelsekvävningsrelaterade (obstetriska) anspråk för nästan hälften av NHS-kostnaderna för rättstvister under 2016/17 (ca. £2 miljarder), ökade med 15 % från föregående år. Det har rapporterats att NHS-kostnaden för att tillgodose de komplexa livslånga vårdbehoven för spädbarn som föds med hjärnskador snart kan vara över £20 miljoner per barn, och denna situation är ohållbar för NHS. Den brittiska regeringen har nyligen (oktober 2016) meddelade att minskningen av födelsekvävningsrelaterade kostnader är ett prioriterat område för regeringen.

Den enda effektiva behandlingen för neonatal encefalopati är kylning av hela kroppen, med en uppskattad besparing på 100 miljoner pund per år för den brittiska ekonomin, sedan den introducerades som standardterapi i NHS 2007. Avkylningsterapi har avsevärt förbättrat resultaten för spädbarn med neonatal encefalopati under det senaste decenniet. Emellertid ses fortfarande oacceptabelt höga frekvenser av negativa utfall hos avkylda spädbarn med måttlig eller svår neonatal encefalopati: död 28 % (intervall 24-38); kognitiv funktionsnedsättning 24 % (intervall 21-25); cerebral pares 22% (intervall 13-28); epilepsi 19% (intervall 15-24); kortikal synnedsättning 6% (intervall 1-10), med kombinerad död eller måttlig/svår funktionsnedsättning 48% (intervall 44-53), och därför krävs bättre behandlingar och ytterligare optimering av kylterapi. Dessutom ger kylning ett fönster av möjlighet för terapeutiska ingrepp som kan stoppa eller minska sekundär hjärnskada och det är oklart om det ger skydd mot en subakut kronisk skada som kan ha inträffat under förlossningsperioden.

En viktig vägspärr i klinisk översättning av över femton mycket effektiva neuroprotektiva behandlingar i djurmodeller är den långa fördröjningen mellan interventionen och resultatbedömningen vid neonatal encefalopati. d.v.s. den tidigaste åldern vid vilken neuroutvecklingsresultat kan bedömas exakt är 18 månader. Följaktligen, trots flera mycket effektiva behandlingar i djurmodeller, har inga ytterligare neuroprotektiva läkemedel mot neonatal encefalopati introducerats i NHS under de senaste tio åren.

Erytropoietin (Epo) är ett allmänt använt läkemedel för behandling av anemi i olika åldersgrupper, inklusive nyfödda spädbarn. Flera senaste recensioner har lyft fram Epo som en av de mest lovande terapierna för att förstärka hypotermiskt neuroskydd. Epo har både akuta effekter (antiinflammatoriska, anti-excitotoxiska, antioxidanta och anti-apoptotiska) och regenerativa effekter (neurogenes, angiogenes och oligodendrogenes) som är väsentliga för reparation av skada och normal neuroutveckling i djurmodeller. Av den långa listan av mycket effektiva läkemedel i djurmodeller av neonatal encefalopati och tidiga kliniska studier är Epo den mest lovande. Det är det enda läkemedlet med ett långt terapeutiskt fönster, är allmänt tillgängligt, billigt och kan enkelt administreras på ett doseringsschema en gång om dagen. Det har utvärderats omfattande i stora randomiserade kontrollerade studier för anemi hos prematuriteter och har en bevisad säkerhetsprofil hos nyfödda spädbarn. På grund av de regenerativa effekterna och det längre terapeutiska fönstret som tillhandahålls av Epo, finns det potential att påverka den kroniska skadan som orsakas av ett foster som är utsatt för graviditet.

Även om tidigare studier har visat fördelar med Epo, är tidpunkten för påbörjande och behandlingslängd fortfarande osäker. Dessutom, nyligen publicerad studie med hög dos erytropoietin för asfyxi och encefalopati (HEAL) som administrerade hög dos Epo (1000u/kg/dag) inom 24 timmar efter födseln och fortsatte till 7 dagars ålder misslyckades med att visa den neuroprotektiva effekten av erytropoietin i måttlig och svår encefalopati som ett adjuvans till terapeutisk hypotermi. Detta resultat tyder på att exponeringen av läkemedlet under terapeutisk hypotermi kanske inte är fördelaktigt på grund av en överlappning i den neuroprotektiva mekanismen. Kanske kan en långvarig exponering av Epo efter terapeutisk hypotermi vara fördelaktig.

Ett annat erytropoiesstimulerande medel är Darbepoetin (Darbe) med dubbla erytropoetiska och potentiella neuroprotektiva effekter. Darbe är en idealisk kandidat för att förstärka hypotermiskt neuroskydd eftersom det är ett långtidsverkande erytropoesstimulerande medel, som tillåter långvarig exponering med mindre dosering. I en preklinisk studie på råttor passerade darbepoetin alfa blod-hjärnbarriären och förblev stabilt i upp till 24 timmar. Neuroprotektiva effekter av darbepoetin visades efter kontusionsskada och blödning hos råttor. DANCE-studien (Darbepoetin Administered to Neonates undergoing Cooling for Encephalopathy) randomiserade 30 terminsbarn med måttlig till svår neonatal encefalopati till placebo (n=10), 2 μg/kg Darbe (n=10) eller 10 μg/kg Darbe (n= 10). Vid 2 och 10 μg/kg Darbe var t1/2 24 och 32 timmar. En dos på 10 μg/kg uppnådde en AUC i det neuroprotektiva området och en terminal t1/2 på 53,4 timmar jämfört med dosen på 2 μg/kg. Inga biverkningar hänförliga till Darbe har rapporterats. I en annan genomförbarhets- och säkerhetsprövning randomiserades spädbarn med mild encefalopati till att få Darbepoetin 10 μg/kg engångsdos inom 24 timmar och fann att läkemedlet var säkert utan rapporterade biverkningar.

EDEN-studien är en 2-arms randomiserad kontrollstudie och syftar till att undersöka de fysiologiska effekterna av Darbepoetin alfa (Darbe)-terapi på protonmagnetisk resonansspektroskopi thalamic N-acetylaspartate (NAA) nivå hos spädbarn med neonatal encefalopati som genomgår kylningsterapi.

Efter informerat samtycke från föräldrarna kommer totalt 150 barn med HIE (åldern <24 timmar) som genomgår terapeutisk hypotermi att randomiseras till en av följande grupper

• Arm 1: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x2 doser efter kylbehandling.
• Arm 2: Endast kylning (vanlig skötsel)

Bebisar som rekryteras kommer att ha elektroencefalografi (EEG), MR-avbildning och spektroskopi kommer att utföras vid 1 till 2 veckors ålder för att undersöka hjärnskadan. De neurologiska resultaten kommer att bedömas mellan 18 och 22 månaders ålder. Provperioden kommer att vara 4 år, bestående av en 4 veckors startperiod, 24 månaders rekryteringsperiod, en 18 månaders uppföljningsperiod och 5 månader för dataanalys och uppskrivning.