Darbepoetina en ensayo de encefalopatía neonatal (EDEN)

La lesión cerebral relacionada con la asfixia al nacer ocurre en 2,6 (IC del 95%: 2,5 a 2,8) por cada 1000 nacidos vivos en el Reino Unido y es la causa más común de muerte y neurodiscapacidad en los recién nacidos a término. La carga económica para el tesoro sobre los costos de apoyo de la neurodiscapacidad por encefalopatía neonatal es enorme (4 mil millones de libras esterlinas por año). Además, las reclamaciones (obstétricas) relacionadas con la asfixia al nacer representaron casi la mitad de los gastos de litigio del NHS en 2016/17 (aprox. £ 2 mil millones), aumentando en un 15% con respecto al año anterior. Se ha informado que el costo del NHS para satisfacer las complejas necesidades de atención de por vida de los bebés que nacen con daño cerebral podría superar pronto los 20 millones de libras esterlinas por niño, y esta situación es insostenible para el NHS. El gobierno del Reino Unido recientemente (octubre de 2016) anunció que la reducción de los costos relacionados con la asfixia al nacer es un área prioritaria para el Gobierno.

El único tratamiento eficaz para la encefalopatía neonatal es el enfriamiento de todo el cuerpo, con un ahorro estimado de £100 millones por año para la economía del Reino Unido, desde su introducción como terapia estándar en el NHS en 2007. La terapia de enfriamiento ha mejorado sustancialmente los resultados de los bebés con encefalopatía neonatal en la última década. Sin embargo, todavía se observa una tasa inaceptablemente alta de resultados adversos en bebés enfriados con encefalopatía neonatal moderada o grave: muerte 28% (rango 24-38); deterioro cognitivo 24% (rango 21-25); parálisis cerebral 22% (rango 13-28); epilepsia 19% (rango 15-24); discapacidad visual cortical 6% (rango 1-10), con muerte combinada o discapacidad moderada/grave 48% (rango 44-53), por lo que se requieren mejores tratamientos y una mayor optimización de la terapia de enfriamiento. Además, el enfriamiento brinda una ventana de oportunidad para las intervenciones terapéuticas que pueden detener o reducir la lesión cerebral secundaria y no está claro si brinda protección contra una lesión crónica subaguda que puede haber ocurrido durante el período prenatal.

Un obstáculo clave en la traducción clínica de más de quince tratamientos neuroprotectores altamente efectivos en modelos animales es la larga demora entre la intervención y las evaluaciones de resultados en la encefalopatía neonatal. es decir, la edad más temprana a la que se puede evaluar con precisión el resultado del desarrollo neurológico es a los 18 meses. Por lo tanto, a pesar de contar con varios tratamientos altamente efectivos en modelos animales, no se han introducido más fármacos neuroprotectores en la encefalopatía neonatal en el NHS en los últimos diez años.

La eritropoyetina (Epo) es un fármaco ampliamente utilizado para tratar la anemia en varios grupos de edad, incluidos los recién nacidos. Varias revisiones recientes han destacado a Epo como una de las terapias más prometedoras para aumentar la neuroprotección hipotérmica. Epo tiene tanto efectos agudos (antiinflamatorios, antiexcitotóxicos, antioxidantes y antiapoptóticos) como regenerativos (neurogénesis, angiogénesis y oligodendrogénesis) esenciales para la reparación de lesiones y el neurodesarrollo normal en modelos animales. De la larga lista de medicamentos altamente efectivos en modelos animales de encefalopatía neonatal y estudios clínicos tempranos, Epo es el más prometedor. Es el único fármaco con una ventana terapéutica prolongada, está ampliamente disponible, es económico y se puede administrar fácilmente en un programa de dosificación de una vez al día. Se ha evaluado ampliamente en grandes ensayos controlados aleatorios para la anemia del prematuro y tiene un perfil de seguridad comprobado en recién nacidos. Debido a los efectos regenerativos y la ventana terapéutica más prolongada proporcionada por Epo, existe el potencial de afectar la lesión crónica causada a un feto prenatalmente comprometido.

Aunque estudios anteriores han demostrado beneficios con Epo, el momento de inicio y la duración del tratamiento siguen siendo inciertos. Además, el ensayo de eritropoyetina de dosis alta para la asfixia y la encefalopatía (HEAL) publicado recientemente, que administró dosis altas de Epo (1000 u/kg/día) dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento y continuó hasta los 7 días de edad, no logró demostrar el efecto neuroprotector de la eritropoyetina en niños moderados. y encefalopatía grave como adyuvante de la hipotermia terapéutica. Este resultado sugiere que la exposición del fármaco durante la hipotermia terapéutica puede no ser beneficiosa debido a una superposición en el mecanismo neuroprotector. Quizás una exposición prolongada a Epo después de una hipotermia terapéutica podría ser beneficiosa.

Otro agente estimulante de la eritropoyesis es la darbepoyetina (Darbe) con efectos eritropoyéticos y neuroprotectores potenciales duales. Darbe es un candidato ideal para aumentar la neuroprotección hipotérmica, ya que es un agente estimulante de la eritropoyesis de acción prolongada, lo que permite una exposición prolongada con una dosis menor. En un estudio preclínico en ratas, la darbepoetina alfa atravesó la barrera hematoencefálica y se mantuvo estable hasta 24 horas. Se demostraron los efectos neuroprotectores de la darbepoetina después de la lesión por contusión y hemorragia en ratas. El estudio DANCE (Darbepoetin administrado a neonatos sometidos a enfriamiento por encefalopatía) asignó al azar a 30 recién nacidos a término con encefalopatía neonatal de moderada a grave a placebo (n=10), 2 μg/kg de Darbe (n=10) o 10 μg/kg de Darbe (n= 10). A 2 y 10 µg/kg de Darbe, la t1/2 fue de 24 y 32 horas. Una dosis de 10 μg/kg logró un AUC en el rango neuroprotector y una t1/2 terminal de 53,4 horas en comparación con la dosis de 2 μg/kg. No se informaron efectos secundarios atribuibles a Darbe. En otro ensayo de viabilidad y seguridad, los bebés con encefalopatía leve se asignaron al azar para recibir una dosis única de 10 μg/kg de darbepoetina en un plazo de 24 horas y se encontró que el fármaco era seguro y no se informaron eventos adversos.

El ensayo EDEN es un ensayo de control aleatorizado de 2 brazos y tiene como objetivo examinar los efectos fisiológicos de la terapia con darbepoetin alfa (Darbe) en el nivel de N-acetilaspartato (NAA) talámico por espectroscopía de resonancia magnética de protones en bebés con encefalopatía neonatal sometidos a terapia de enfriamiento.

Después del consentimiento informado de los padres, un total de 150 bebés con EHI (edad <24 horas) sometidos a hipotermia terapéutica serán asignados aleatoriamente a uno de los siguientes grupos

• Brazo 1: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x2 dosis después de la terapia de enfriamiento.
• Brazo 2: solo refrigeración (cuidado habitual)

A los bebés reclutados se les realizará electroencefalografía (EEG), resonancia magnética y espectroscopia entre 1 y 2 semanas de edad para examinar la lesión cerebral. Los resultados neurológicos se evaluarán entre los 18 y los 22 meses de edad. La duración del ensayo será de 4 años, con un período inicial de 4 semanas, un período de reclutamiento de 24 meses, un período de seguimiento de 18 meses y 5 meses para el análisis y redacción de datos.