Darbepoetin i forsøg med neonatal encefalopati (EDEN)

Fødselsasfyksi-relateret hjerneskade forekommer hos 2,6 (95 % CI 2,5 til 2,8) pr. 1000 levendefødte i Storbritannien og er den mest almindelige dødsårsag og neurohandicap hos fuldbårne børn. Den økonomiske byrde for statskassen på støtteomkostninger ved neurohandicap fra neonatal encefalopati er massiv (4 milliarder pund om året). Derudover tegnede fødselskvælningsrelaterede (obstetriske) krav sig for næsten halvdelen af ​​NHS-sagsomkostningerne i 2016/17 (ca. £2 milliarder), en stigning på 15 % i forhold til året før. Det er blevet rapporteret, at NHS-omkostningerne for at imødekomme de komplekse livslange plejebehov for babyer født med hjerneskade snart kan være over 20 mio. GBP pr. barn, og denne situation er uholdbar for NHS. Den britiske regering har for nylig (oktober 2016) meddelt, at reduktion af fødselskvelningsrelaterede omkostninger er et prioriteret område for regeringen.

Den eneste effektive behandling for neonatal encefalopati er afkøling af hele kroppen, med en estimeret besparelse på £100 millioner om året til den britiske økonomi, siden den blev introduceret som standardbehandling i NHS i 2007. Køleterapi har væsentligt forbedret resultaterne for babyer med neonatal encefalopati i det seneste årti. Imidlertid ses der stadig en uacceptabel høj grad af uønskede udfald hos afkølede babyer med moderat eller svær neonatal encefalopati: død 28 % (interval 24-38); kognitiv svækkelse 24 % (interval 21-25); cerebral parese 22 % (interval 13-28); epilepsi 19% (interval 15-24); kortikalt synsforstyrrelse 6% (interval 1-10), med kombineret død eller moderat/svær funktionsnedsættelse 48% (interval 44-53), og derfor er bedre behandlinger og yderligere optimering af køleterapi påkrævet. Derudover giver afkøling et vindue af muligheder for terapeutiske indgreb, der kan standse eller reducere sekundær hjerneskade, og det er uklart, om det giver beskyttelse mod en subakut kronisk skade, der kan være opstået i den prænatale periode.

En vigtig vejblokering i klinisk oversættelse af over femten yderst effektive neurobeskyttende behandlinger i dyremodeller er den lange forsinkelse mellem interventionen og udfaldsvurderingen af ​​neonatal encefalopati. dvs. den tidligste alder, hvor neuroudviklingsresultatet kan vurderes nøjagtigt, er 18 måneder. På trods af at de har flere meget effektive behandlinger i dyremodeller, er der ikke blevet introduceret yderligere neurobeskyttende lægemidler til neonatal encefalopati i NHS i de sidste ti år.

Erythropoietin (Epo) er et meget anvendt lægemiddel til behandling af anæmi i forskellige aldersgrupper, herunder nyfødte spædbørn. Adskillige nylige anmeldelser har fremhævet Epo som en af ​​de mest lovende terapier til at øge hypotermisk neurobeskyttelse. Epo har både akutte virkninger (anti-inflammatorisk, anti-excitotoksisk, antioxidant og anti-apoptotisk) og regenerative virkninger (neurogenese, angiogenese og oligodendrogenese), der er afgørende for reparation af skader og normal neuroudvikling i dyremodeller. Af den lange liste af yderst effektive lægemidler i dyremodeller af neonatal encefalopati og tidlige kliniske undersøgelser er Epo den mest lovende. Det er det eneste lægemiddel med et langt terapeutisk vindue, er bredt tilgængeligt, billigt og kan nemt administreres på en doseringsplan én gang om dagen. Det er blevet grundigt evalueret i store randomiserede kontrollerede forsøg for anæmi hos præmature og har en dokumenteret sikkerhedsprofil hos nyfødte spædbørn. På grund af de regenerative virkninger og det længere terapeutiske vindue, som Epo giver, er der potentiale for at påvirke den kroniske skade forårsaget af et svækket foster.

Selvom tidligere undersøgelser har vist fordele med Epo, er tidspunktet for påbegyndelse og varighed af behandlingen fortsat usikkert. Desuden viste et nyligt offentliggjort højdosis erytropoietin til asfyksi og encefalopati (HEAL), som administrerede højdosis Epo (1000u/kg/dag) inden for 24 timer efter fødslen og fortsatte indtil 7 dages alderen, ikke den neurobeskyttende effekt af erythropoietin i moderat og svær encefalopati som en adjuvans til terapeutisk hypotermi. Dette resultat tyder på, at eksponeringen af ​​lægemidlet under den terapeutiske hypotermi muligvis ikke er fordelagtig på grund af et overlap i den neurobeskyttende mekanisme. Måske kan en længerevarende eksponering af Epo efter terapeutisk hypotermi være gavnlig.

Et andet erytropoiesisstimulerende middel er Darbepoetin (Darbe) med dobbelte erytropoietiske og potentielle neurobeskyttende virkninger. Darbe er en ideel kandidat til at øge hypotermisk neurobeskyttelse, da det er et langtidsvirkende erytropoiesestimulerende middel, der tillader langvarig eksponering med mindre dosering. I prækliniske undersøgelser med rotter krydsede darbepoetin alfa blod-hjernebarrieren og forblev stabilt i op til 24 timer. Neuroprotektive virkninger af darbepoetin blev påvist efter kontusionsskade og blødning hos rotter. DANCE-studiet (Darbepoetin administreret til nyfødte undergoing Cooling for Encephalopathy) randomiserede 30 fuldbårne spædbørn med moderat til svær neonatal encefalopati til placebo (n=10), 2 μg/kg Darbe (n=10) eller 10 μg/kg Darbe (n= 10). Ved 2 og 10 μg/kg Darbe var t1/2 24 og 32 timer. En dosis på 10 μg/kg dosis opnåede en AUC i det neurobeskyttende område og en terminal t1/2 på 53,4 timer sammenlignet med 2 μg/kg dosis. Ingen bivirkninger, der kan tilskrives Darbe, blev rapporteret. I et andet gennemførligheds- og sikkerhedsforsøg blev spædbørn med mild encefalopati randomiseret til at modtage Darbepoetin 10 μg/kg enkeltdosis inden for 24 timer og fandt, at lægemidlet var sikkert uden rapporterede bivirkninger.

EDEN-studiet er et 2-arms randomiseret kontrolforsøg og har til formål at undersøge de fysiologiske virkninger af Darbepoetin alfa (Darbe) terapi på protonmagnetisk resonansspektroskopi thalamisk N-acetylaspartat (NAA) niveau hos babyer med neonatal encefalopati, der gennemgår køleterapi.

Efter informeret forældresamtykke vil i alt 150 babyer med HIE (i alderen <24 timer), der gennemgår terapeutisk hypotermi, blive randomiseret til en af ​​følgende grupper

• Arm 1: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x2 doser efter afkølingsbehandling.
• Arm 2: Kun køling (sædvanlig pleje)

Rekrutterede babyer vil have elektroencefalografi (EEG), MR-billeddannelse og spektroskopi vil blive udført ved 1 til 2 ugers alderen for at undersøge hjerneskaden. De neurologiske resultater vil blive vurderet mellem 18 og 22 måneders alderen. Prøvens varighed vil være 4 år, bestående af en 4 ugers opstartsperiode, 24 måneders rekrutteringsperiode, en 18 måneders opfølgningsperiode og 5 måneder til dataanalyse og opskrivning.