Estudo de Darbepoetina em Encefalopatia Neonatal (EDEN)
Ensaio Darbepoetina em Encefalopatia Neonatal (EDEN)
A encefalopatia isquêmica hipóxica também é conhecida como "lesão cerebral relacionada à asfixia do nascimento" e ocorre quando o cérebro não recebe oxigênio ou fluxo sanguíneo suficiente na época do nascimento. A lesão cerebral relacionada à asfixia no nascimento é a causa mais comum de morte e neuroincapacidade em bebês nascidos a termo.
A terapia de resfriamento melhorou substancialmente os resultados de bebês com EHI. No entanto, uma taxa inaceitavelmente alta de resultados adversos ainda é observada em bebês resfriados com EHI.
O estudo EDEN é um estudo de controle randomizado de 2 braços e tem como objetivo examinar os efeitos fisiológicos da terapia com Darbepoetina alfa (Darbe) na espectroscopia de ressonância magnética de prótons no nível talâmico de N-acetilaspartato (NAA) em bebês com encefalopatia neonatal submetidos à terapia de resfriamento.
Um total de 150 bebês com encefalopatia neonatal serão recrutados nos locais participantes no Reino Unido durante um período de 24 meses. Os bebês serão alocados aleatoriamente para darbepoetina ou cuidados habituais. A ressonância magnética e a espectroscopia serão realizadas com 1 a 2 semanas de idade para examinar a lesão cerebral. Os resultados do neurodesenvolvimento serão avaliados aos 18 meses de idade.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A lesão cerebral relacionada à asfixia no nascimento ocorre em 2,6 (95% CI 2,5 a 2,8) por 1.000 nascidos vivos no Reino Unido e é a causa mais comum de morte e neuroincapacidade em bebês a termo. O ônus econômico para o tesouro em custos de suporte de neurodeficiência de encefalopatia neonatal é enorme (£ 4 bilhões por ano). Além disso, as reivindicações (obstétricas) relacionadas à asfixia no nascimento representaram quase metade das despesas de litígio do NHS em 2016/17 (aprox. £ 2 bilhões), aumentando 15% em relação ao ano anterior. Foi relatado que o custo do NHS para atender às necessidades complexas de cuidados ao longo da vida de bebês nascidos com danos cerebrais pode chegar a mais de £ 20 milhões por criança, e esta situação é insustentável para o NHS. O governo do Reino Unido recentemente (outubro de 2016) anunciou que a redução dos custos relacionados com a asfixia no parto é uma área prioritária para o Governo.
O único tratamento eficaz para a encefalopatia neonatal é o resfriamento de todo o corpo, com uma economia estimada de £ 100 milhões por ano para a economia do Reino Unido, desde sua introdução como terapia padrão no NHS em 2007. A terapia de resfriamento melhorou substancialmente os resultados de bebês com encefalopatia neonatal na última década. No entanto, uma taxa inaceitavelmente alta de resultados adversos ainda é observada em bebês resfriados com encefalopatia neonatal moderada ou grave: morte 28% (faixa 24-38); comprometimento cognitivo 24% (intervalo 21-25); paralisia cerebral 22% (intervalo 13-28); epilepsia 19% (intervalo 15-24); deficiência visual cortical 6% (intervalo 1-10), com morte combinada ou incapacidade moderada/grave 48% (intervalo 44-53) e, portanto, melhores tratamentos e otimização adicional da terapia de resfriamento são necessários. Além disso, o resfriamento fornece uma janela de oportunidade para intervenções terapêuticas que podem interromper ou reduzir a lesão cerebral secundária e não está claro se ele fornece proteção contra uma lesão crônica subaguda que pode ter ocorrido durante o período pré-natal.
Um obstáculo chave na tradução clínica de mais de quinze tratamentos neuroprotetores altamente eficazes em modelos animais é o longo atraso entre a intervenção e as avaliações dos resultados na encefalopatia neonatal. ou seja, a idade mais precoce em que o resultado do neurodesenvolvimento pode ser avaliado com precisão é de 18 meses. Portanto, apesar de haver vários tratamentos altamente eficazes em modelos animais, nenhuma outra droga neuroprotetora na encefalopatia neonatal foi introduzida no NHS nos últimos dez anos.
A eritropoetina (Epo) é uma droga amplamente utilizada no tratamento da anemia em várias faixas etárias, incluindo recém-nascidos. Várias revisões recentes destacaram a Epo como uma das terapias mais promissoras para aumentar a neuroproteção hipotérmica. A Epo tem efeitos agudos (anti-inflamatório, anti-excitotóxico, antioxidante e anti-apoptótico) e efeitos regenerativos (neurogênese, angiogênese e oligodendrogênese) essenciais para o reparo de lesões e neurodesenvolvimento normal em modelos animais. Da longa lista de drogas altamente eficazes em modelos animais de encefalopatia neonatal e estudos clínicos iniciais, a Epo é a mais promissora. É o único fármaco com uma janela terapêutica longa, amplamente disponível, barato e pode ser facilmente administrado em um esquema de dosagem de uma vez ao dia. Foi extensivamente avaliado em grandes estudos randomizados controlados para anemia da prematuridade e tem um perfil de segurança comprovado em recém-nascidos. Devido aos efeitos regenerativos e à janela terapêutica mais longa fornecida pela Epo, há potencial para impactar a lesão crônica causada a um feto comprometido no período pré-natal.
Embora estudos anteriores tenham demonstrado benefícios com a Epo, o tempo de início e a duração do tratamento permanecem incertos. Além disso, o estudo recentemente publicado High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy (HEAL), que administrou altas doses de Epo (1000u/kg/dia) dentro de 24 horas após o nascimento e continuou até 7 dias de idade, falhou em demonstrar o efeito neuroprotetor da eritropoietina em pacientes moderados e encefalopatia grave como adjuvante da hipotermia terapêutica. Esse resultado sugere que a exposição à droga durante a hipotermia terapêutica pode não ser benéfica devido a uma sobreposição no mecanismo neuroprotetor. Talvez uma exposição prolongada de EPO após hipotermia terapêutica possa ser benéfica.
Outro agente estimulador da eritropoiese é a Darbepoetina (Darbe) com duplo efeito eritropoiético e potencial neuroprotetor. Darbe é um candidato ideal para aumentar a neuroproteção hipotérmica, pois é um agente estimulante da eritropoiese de ação prolongada, permitindo exposição prolongada com menos dosagem. Num estudo pré-clínico em ratos, a darbepoetina alfa atravessou a barreira hematoencefálica e manteve-se estável até 24 horas. Os efeitos neuroprotetores da darbepoetina foram demonstrados após lesão por contusão e hemorragia em ratos. O estudo DANCE (Darbepoetin Administered to Neonates under Cooling for Encephalopathy) randomizou 30 lactentes nascidos a termo com encefalopatia neonatal moderada a grave para placebo (n=10), 2 μg/kg de Darbe (n=10) ou 10 μg/kg de Darbe (n= 10). A 2 e 10 μg/kg de Darbe, t1/2 foi de 24 e 32 horas. Uma dose de 10 μg/kg alcançou uma AUC na faixa neuroprotetora e um t1/2 terminal de 53,4 horas quando comparada com a dose de 2 μg/kg. Nenhum efeito colateral atribuível ao Darbe foi relatado. Em outro estudo de viabilidade e segurança, lactentes com encefalopatia leve foram randomizados para receber Darbepoetina 10 μg/kg em dose única em 24 horas e consideraram o medicamento seguro, sem relatos de eventos adversos.
O estudo EDEN é um estudo de controle randomizado de 2 braços e tem como objetivo examinar os efeitos fisiológicos da terapia com Darbepoetina alfa (Darbe) na espectroscopia de ressonância magnética de prótons no nível talâmico de N-acetilaspartato (NAA) em bebês com encefalopatia neonatal submetidos à terapia de resfriamento.
Após o consentimento informado dos pais, um total de 150 bebês com EHI (com idade <24 horas) submetidos a hipotermia terapêutica serão randomizados para um dos seguintes grupos
- Braço 1:Darbepoetina Alfa (10 mcg/kg) IV x2 doses após terapia de resfriamento.
- Braço 2: Apenas refrigeração (cuidados habituais)
Os bebês recrutados farão eletroencefalografia (EEG), imagens de ressonância magnética e espectroscopia serão realizadas com 1 a 2 semanas de idade para examinar a lesão cerebral. Os desfechos neurológicos serão avaliados entre 18 e 22 meses de idade. A duração do teste será de 4 anos, consistindo em um período inicial de 4 semanas, período de recrutamento de 24 meses, período de acompanhamento de 18 meses e 5 meses para análise e redação dos dados.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Sudhin Thayyil, PhD
- Número de telefone: 02033132488
- E-mail: s.thayyil@imperial.ac.uk
Estude backup de contato
- Nome: Ismita Chhetri, PhD
- Número de telefone: 02033132488
- E-mail: i.chhetri@imperial.ac.uk
Locais de estudo
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Birmingham, Reino Unido
- Ainda não está recrutando
- Birmingham Womens Hospital
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Contato:
- Manobi Boorah, FRCPCH
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Bradford, Reino Unido
- Ainda não está recrutando
- Bradford Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
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Contato:
- Sam Oddie
- E-mail: sam.oddie@bthft.nhs.uk
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Cambridge, Reino Unido
- Ainda não está recrutando
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Contato:
- Topun Austin, MD
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Gillingham, Reino Unido
- Recrutamento
- Medway NHS Foundation Trust
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Contato:
- Dr Aung Soe, FRCPCH
- E-mail: aung.soe@medway.nhs.uk
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Contato:
- Russel Pryce, PhD
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Liverpool, Reino Unido
- Ainda não está recrutando
- Liverpool Womens NHS Foundation Trust
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Contato:
- Balamurugan Palanisami, MBBS
- E-mail: Balamurugan.Palanisami@lwh.nhs.uk
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London, Reino Unido
- Recrutamento
- Imperial College Healthcare Trust
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Contato:
- Gaurav Atreja, MD
- Número de telefone: 02033131134
- E-mail: gatreja@nhs.net
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Contato:
- Maria Moreno Morales, BsC
- Número de telefone: 02033132473
- E-mail: m.moreno-morales@imperial.ac.uk
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London, Reino Unido
- Recrutamento
- Homerton University Hospital
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Contato:
- Narendra Aldangady
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Luton, Reino Unido
- Recrutamento
- Bedfordshire Hospitals NHS Foundation Trust
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Contato:
- Bharat Vakharia, MD
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Newcastle, Reino Unido
- Recrutamento
- The Newcastle upon Tyne NHS Foundation Trust
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Contato:
- Dr Sundeep Harigopal
- E-mail: sundeep.harigopal@nuth.nhs.uk
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Todos os critérios a seguir devem ser atendidos
- Bebês com idade < 24 horas, idade gestacional > 36 semanas com peso ao nascer > 1,8 kg.
- Asfixia perinatal aguda (acidose metabólica no cordão e/ou gasometria (pH<7,0; déficit de base > 16 mmol/L) na primeira hora após o nascimento). Se o pH estiver entre 7,01 e 7,15, um déficit de base entre 10 e 15,9 mmol/L, adicionalmente evento obstétrico agudo e necessidade de ressuscitação ou ventilação contínua 10 minutos após o nascimento e/ou 10 minutos Apgar <5 é necessário.
- Evidência de encefalopatia leve, moderada ou grave em um exame neurológico NICHD realizado entre 1 e 6 horas após o nascimento. O pior estágio de encefalopatia registrado entre 1 e 6 horas de nascimento deve ser usado.
- Terapia de resfriamento iniciada para encefalopatia neonatal dentro de 6 horas de idade como parte do cuidado clínico padrão, com a intenção de continuar por 72 horas.
Critério de exclusão:
- Malformação congênita grave com risco de vida.
- Participação concomitante em outros projetos de pesquisa
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Darbepoetina Alfa
Administração de darbepoetina alfa (10 mcg/kg) IV x2 doses após terapia de resfriamento.
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Administração de darbepoetina alfa (10 mcg/kg) IV x2 doses após terapia de resfriamento.
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Sem intervenção: Padrão de atendimento
Padrão de cuidado: apenas resfriamento
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medida de resultado primário (Média (DP) do nível talâmico de NAA)
Prazo: Média esperada 1 a 2 semanas após o nascimento
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Média (DP) do nível talâmico de NAA em bebês tratados com Darbe quando comparado com bebês não tratados.
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Média esperada 1 a 2 semanas após o nascimento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Medida de resultado secundário (quantificação precisa do nível de NAA)
Prazo: 24 meses
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Número de bebês nos quais o nível talâmico de NAA pode ser quantificado com precisão em scanners 3Telsa e 1.5Tesla MR.
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 277361
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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