Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Darbepoetin ve studii neonatální encefalopatie (EDEN)

18. března 2024 aktualizováno: Imperial College London

Darbepoetin ve studii neonatální encefalopatie (EDEN).

Hypoxická ischemická encefalopatie je také známá jako „poranění mozku související s porodní asfyxií“ a dochází k ní, když mozek v době narození nedostává dostatek kyslíku nebo průtoku krve. Poranění mozku související s porodní asfyxií je nejčastější příčinou úmrtí a neurodisability u donošených dětí.

Chladicí terapie podstatně zlepšila výsledky dětí s HIE. U ochlazených dětí s HIE je však stále pozorována nepřijatelně vysoká míra nežádoucích účinků.

Studie EDEN je randomizovaná kontrolní studie se 2 rameny a jejím cílem je prozkoumat fyziologické účinky terapie darbepoetinem alfa (Darbe) na hladinu thalamického N-acetylaspartátu (NAA) pomocí protonové magnetické rezonance u dětí s neonatální encefalopatií podstupujících chladicí terapii.

Celkem 150 dětí s novorozeneckou encefalopatií bude rekrutováno ze zúčastněných míst ve Spojeném království v průběhu 24 měsíců. Děti budou náhodně přiděleny do darbepoetinu nebo běžné péče. MR zobrazení a spektroskopie budou provedeny ve věku 1 až 2 týdnů k vyšetření poranění mozku. Výsledky neurovývoje budou hodnoceny ve věku 18 měsíců.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Poranění mozku související s porodní asfyxií se vyskytuje u 2,6 (95% CI 2,5 až 2,8) na 1000 živě narozených dětí ve Spojeném království a je nejčastější příčinou úmrtí a neurodisability u donošených dětí. Ekonomická zátěž pro státní pokladnu v souvislosti s náklady na podporu neurodisability v důsledku neonatální encefalopatie je obrovská (4 miliardy liber ročně). Kromě toho nároky na asfyxii při porodu (porodnické) představovaly téměř polovinu nákladů na soudní spory NHS v roce 2016/17 (cca. 2 miliardy GBP), což je nárůst o 15 % oproti předchozímu roku. Bylo hlášeno, že náklady NHS na splnění komplexních potřeb celoživotní péče o děti narozené s poškozením mozku by mohly brzy přesáhnout 20 milionů liber na dítě a tato situace je pro NHS neudržitelná. Vláda Spojeného království nedávno (říjen 2016) oznámila, že snížení nákladů souvisejících s porodní asfyxií je prioritní oblastí vlády.

Jedinou účinnou léčbou novorozenecké encefalopatie je ochlazování celého těla s odhadovanou úsporou 100 milionů liber ročně pro ekonomiku Spojeného království od jeho zavedení jako standardní terapie v NHS v roce 2007. Cooling terapie podstatně zlepšila výsledky dětí s novorozeneckou encefalopatií v posledním desetiletí. Nepřijatelně vysoká míra nežádoucích účinků je však stále pozorována u ochlazených dětí se středně těžkou nebo těžkou neonatální encefalopatií: úmrtí 28 % (rozmezí 24-38); kognitivní poruchy 24 % (rozmezí 21-25); dětská mozková obrna 22 % (rozmezí 13-28); epilepsie 19 % (rozmezí 15-24); kortikální poškození zraku 6 % (rozmezí 1–10), s kombinovanou smrtí nebo středně těžkou/těžkou invaliditou 48 % (rozsah 44–53), a proto je zapotřebí lepší léčby a další optimalizace chladicí terapie. Navíc chlazení poskytuje příležitost pro terapeutické zásahy, které mohou zastavit nebo snížit sekundární poranění mozku, a není jasné, zda poskytuje ochranu před subakutním chronickým poraněním, ke kterému mohlo dojít během prenatálního období.

Klíčovou překážkou v klinickém překladu více než patnácti vysoce účinných neuroprotektivních léčeb na zvířecích modelech je dlouhá prodleva mezi intervencí a hodnocením výsledku u novorozenecké encefalopatie. tj. nejranější věk, ve kterém lze přesně posoudit výsledek neurovývoje, je 18 měsíců. Navzdory několika vysoce účinným způsobům léčby na zvířecích modelech nebyly v posledních deseti letech do NHS zavedeny žádné další neuroprotektivní léky na neonatální encefalopatii.

Erytropoetin (Epo) je široce používaný lék k léčbě anémie u různých věkových skupin, včetně novorozenců. Několik nedávných recenzí vyzdvihlo Epo jako jednu z nejslibnějších terapií pro zvýšení hypotermické neuroprotekce. Epo má jak akutní účinky (protizánětlivé, antiexcitotoxické, antioxidační a antiapoptotické), tak regenerační účinky (neurogeneze, angiogeneze a oligodendrogeneze), které jsou nezbytné pro opravu poranění a normální neurovývoj na zvířecích modelech. Z dlouhého seznamu vysoce účinných léků na zvířecích modelech neonatální encefalopatie a raných klinických studiích je Epo nejslibnější. Je to jediný lék s dlouhým terapeutickým oknem, je široce dostupný, levný a lze jej snadno podávat v dávkovacím schématu jednou denně. Byl rozsáhle hodnocen ve velkých randomizovaných kontrolovaných studiích pro anémii nedonošených dětí a má prokázaný bezpečnostní profil u novorozenců. Vzhledem k regeneračním účinkům a delšímu terapeutickému oknu, které poskytuje Epo, existuje potenciál ovlivnit chronické poškození způsobené prenatálně ohroženým plodem.

Přestože dřívější studie prokázaly přínos Epo, čas zahájení a trvání léčby zůstávají nejisté. Navíc nedávno publikovaná studie High-Dose Erythropoetin for Asphyxia and Encephalopathy (HEAL), která podávala vysokou dávku Epo (1000 u/kg/den) do 24 hodin po narození a pokračovala až do 7 dnů věku, neprokázala neuroprotektivní účinek erytropoetinu u středně těžké a těžká encefalopatie jako adjuvans k terapeutické hypotermii. Tento výsledek naznačuje, že expozice léku během terapeutické hypotermie nemusí být prospěšná kvůli překrývání v neuroprotektivním mechanismu. Možná by mohla být prospěšná prodloužená expozice Epo po terapeutické hypotermii.

Dalším činidlem stimulujícím erytropoézu je Darbepoetin (Darbe) s duálními erytropoetickými a potenciálními neuroprotektivními účinky. Darbe je ideálním kandidátem na posílení hypotermické neuroprotekce, protože je to dlouhodobě působící látka stimulující erytropoézu, která umožňuje prodlouženou expozici při nižších dávkách. V předklinické studii na potkanech procházel darbepoetin alfa hematoencefalickou bariérou a zůstal stabilní až 24 hodin. Neuroprotektivní účinky darbepoetinu byly prokázány po kontuzi a krvácení u potkanů. Studie DANCE (Darbepoetin Administered to Neonates under Cooling for Encephalopathy) randomizovala 30 donošených dětí se středně těžkou až těžkou neonatální encefalopatií k placebu (n=10), 2 μg/kg Darbe (n=10) nebo 10 μg/kg Darbe (n= 10). Při 2 a 10 μg/kg Darbe byl t1/2 24 a 32 hodin. Dávka 10 μg/kg dosáhla AUC v neuroprotektivním rozsahu a terminálního t1/2 53,4 hodin ve srovnání s dávkou 2 μg/kg. Nebyly hlášeny žádné vedlejší účinky, které by bylo možné připsat přípravku Darbe. V další studii proveditelnosti a bezpečnosti byli kojenci s mírnou encefalopatií randomizováni tak, aby dostávali darbepoetin 10 μg/kg v jedné dávce během 24 hodin a bylo zjištěno, že lék je bezpečný bez hlášených nežádoucích účinků.

Studie EDEN je randomizovaná kontrolní studie se 2 rameny a jejím cílem je prozkoumat fyziologické účinky terapie darbepoetinem alfa (Darbe) na hladinu thalamického N-acetylaspartátu (NAA) pomocí protonové magnetické rezonance u dětí s neonatální encefalopatií podstupujících chladicí terapii.

Po informovaném souhlasu rodičů bude celkem 150 dětí s HIE (ve věku < 24 hodin) podstupujících terapeutickou hypotermii randomizováno do jedné z následujících skupin

  • Rameno 1: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x 2 dávky po chladicí terapii.
  • Rameno 2: Pouze chlazení (obvyklá péče)

Přijatá miminka podstoupí elektroencefalografii (EEG), MR zobrazení a spektroskopii ve věku 1 až 2 týdnů k vyšetření poranění mozku. Neurologické výsledky budou hodnoceny ve věku 18 až 22 měsíců. Zkušební období bude trvat 4 roky a bude se skládat ze 4 týdnů počátečního období, 24měsíčního období náboru, 18měsíčního období sledování a 5 měsíců na analýzu a zápis dat.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

150

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Spojené království
      • Birmingham, Spojené království
        • Zatím nenabíráme
        • Birmingham Womens Hospital
        • Kontakt:
          • Manobi Boorah, FRCPCH
      • Bradford, Spojené království
        • Zatím nenabíráme
        • Bradford Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
        • Kontakt:
      • Cambridge, Spojené království
        • Zatím nenabíráme
        • Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
        • Kontakt:
          • Topun Austin, MD
      • Gillingham, Spojené království
        • Nábor
        • Medway NHS Foundation Trust
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Russel Pryce, PhD
      • Liverpool, Spojené království
      • London, Spojené království
        • Nábor
        • Imperial College Healthcare Trust
        • Kontakt:
          • Gaurav Atreja, MD
          • Telefonní číslo: 02033131134
          • E-mail: gatreja@nhs.net
        • Kontakt:
      • London, Spojené království
        • Nábor
        • Homerton University Hospital
        • Kontakt:
          • Narendra Aldangady
      • Luton, Spojené království
        • Nábor
        • Bedfordshire Hospitals NHS Foundation Trust
        • Kontakt:
          • Bharat Vakharia, MD
      • Newcastle, Spojené království

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

1 hodina až 1 den (Dítě)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

Měla by být splněna všechna následující kritéria

  1. Děti ve věku < 24 hodin, gestační věk > 36 týdnů s porodní hmotností > 1,8 kg.
  2. Akutní perinatální asfyxie (metabolická acidóza v pupečníku a/nebo krevních plynech (pH < 7,0); deficit bazí > 16 mmol/l) během první 1 hodiny po porodu). Je-li pH mezi 7,01 a 7,15, je nutný deficit bazí mezi 10 a 15,9 mmol/l, navíc akutní porodnická příhoda a buď potřeba pokračující resuscitace nebo ventilace 10 minut po porodu a/nebo 10 minut Apgar skóre <5.
  3. Důkaz mírné, střední nebo těžké encefalopatie na neurologickém vyšetření NICHD provedeném mezi 1 a 6 hodinou po porodu. Mělo by se použít nejhorší zaznamenané stadium encefalopatie mezi 1 až 6 hodinou po porodu.
  4. Cooling terapie zahájena u novorozenecké encefalopatie do 6 hodin věku v rámci standardní klinické péče se záměrem pokračovat po dobu 72 hodin.

Kritéria vyloučení:

  1. Závažná život ohrožující vrozená vývojová vada.
  2. Souběžná účast na dalších výzkumných projektech

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Singl

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Darbepoetin Alpha
Podávání darbepoetinu alfa (10 mcg/kg) IV x 2 dávky po chladící terapii.
Lék: Darbepoetin Alfa
Podávání darbepoetinu alfa (10 mcg/kg) IV x 2 dávky po chladící terapii.
Žádný zásah: Standartní péče
Standardní péče: Pouze chlazení

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Primární výsledná míra (průměr (SD) úrovně thalamu NAA)
Časové okno: Očekávaný průměr 1 až 2 týdny po porodu
Průměr (SD) thalamické hladiny NAA u dětí léčených Darbe ve srovnání s neléčenými kojenci.
Očekávaný průměr 1 až 2 týdny po porodu

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra sekundárního výsledku (přesná kvantifikace úrovně NAA)
Časové okno: 24 měsíců
Počet dětí, u kterých bylo možné přesně kvantifikovat hladinu NAA v thalamu pomocí MR skenerů 3Telsa a 1,5Tesla.
24 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Imperial College London

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

28. května 2021

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. září 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. září 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

11. června 2020

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

15. června 2020

První zveřejněno (Aktuální)

16. června 2020

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

19. března 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

18. března 2024

Naposledy ověřeno

1. března 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 277361

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Údaje IPD budou sdíleny pro metaanalýzu

Časový rámec sdílení IPD

2 roky po zveřejnění soudu

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Kvalita metaanalýzy a důvěryhodnost týmu

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • ICF

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit