Darbepoetin in der neonatalen Enzephalopathie-Studie (EDEN)

Geburtsasphyxie-bedingte Hirnverletzungen treten bei 2,6 (95 %-KI 2,5 bis 2,8) pro 1000 Lebendgeburten im Vereinigten Königreich auf und sind die häufigste Todesursache und neurologische Behinderung bei termingerecht geborenen Babys. Die wirtschaftliche Belastung des Finanzministeriums durch die Unterstützungskosten von Neurobehinderung durch neonatale Enzephalopathie ist enorm (4 Milliarden £ pro Jahr). Darüber hinaus machten geburtshilfliche Ansprüche im Zusammenhang mit Asphyxie bei der Geburt fast die Hälfte der NHS-Prozesskosten im Jahr 2016/17 aus (ca. 2 Mrd. £), eine Steigerung um 15 % gegenüber dem Vorjahr. Es wurde berichtet, dass die NHS-Kosten für die Erfüllung der komplexen lebenslangen Pflegebedürfnisse von Babys, die mit Hirnschäden geboren wurden, bald über 20 Millionen Pfund pro Kind liegen könnten, und diese Situation ist für den NHS nicht tragbar. Die britische Regierung hat kürzlich (Oktober 2016) kündigte an, dass die Reduzierung der Kosten im Zusammenhang mit Geburtserstickung ein prioritärer Bereich für die Regierung sei.

Die einzig wirksame Behandlung der neonatalen Enzephalopathie ist die Ganzkörperkühlung, mit einer geschätzten Einsparung von 100 Millionen £ pro Jahr für die britische Wirtschaft seit ihrer Einführung als Standardtherapie im NHS im Jahr 2007. Die Kühltherapie hat die Ergebnisse von Babys mit neonataler Enzephalopathie in den letzten zehn Jahren erheblich verbessert. Bei gekühlten Babys mit mittelschwerer oder schwerer neonataler Enzephalopathie wird jedoch immer noch eine unannehmbar hohe Rate an Nebenwirkungen beobachtet: Tod 28 % (Bereich 24–38); kognitive Beeinträchtigung 24 % (Bereich 21-25); Zerebralparese 22 % (Bereich 13-28); Epilepsie 19 % (Bereich 15-24); kortikale Sehbehinderung 6 % (Bereich 1-10), mit kombiniertem Tod oder mäßiger/schwerer Behinderung 48 % (Bereich 44-53), und daher sind bessere Behandlungen und eine weitere Optimierung der Kühltherapie erforderlich. Darüber hinaus bietet die Kühlung ein Zeitfenster für therapeutische Interventionen, die sekundäre Hirnverletzungen aufhalten oder reduzieren können, und es ist unklar, ob sie vor einer subakuten chronischen Verletzung schützt, die möglicherweise während der vorgeburtlichen Phase aufgetreten ist.

Ein wichtiges Hindernis bei der klinischen Umsetzung von über fünfzehn hochwirksamen neuroprotektiven Behandlungen in Tiermodellen ist die lange Verzögerung zwischen der Intervention und der Ergebnisbewertung bei neonataler Enzephalopathie. Das heißt, das früheste Alter, in dem das neurologische Entwicklungsergebnis genau beurteilt werden kann, beträgt 18 Monate. Daher wurden trotz mehrerer hochwirksamer Behandlungen in Tiermodellen in den letzten zehn Jahren keine weiteren neuroprotektiven Medikamente bei neonataler Enzephalopathie in den NHS eingeführt.

Erythropoietin (Epo) ist ein weit verbreitetes Medikament zur Behandlung von Anämie in verschiedenen Altersgruppen, einschließlich Neugeborenen. Mehrere neuere Übersichtsarbeiten haben Epo als eine der vielversprechendsten Therapien zur Verstärkung der hypothermischen Neuroprotektion hervorgehoben. Epo hat sowohl akute Wirkungen (entzündungshemmend, antiexzitotoxisch, antioxidativ und antiapoptotisch) als auch regenerative Wirkungen (Neurogenese, Angiogenese und Oligodendrogenese), die für die Reparatur von Verletzungen und die normale Neuroentwicklung in Tiermodellen unerlässlich sind. Von der langen Liste hochwirksamer Medikamente in Tiermodellen der neonatalen Enzephalopathie und frühen klinischen Studien ist Epo das vielversprechendste. Es ist das einzige Medikament mit einem langen therapeutischen Fenster, ist weit verbreitet, kostengünstig und kann einfach in einem Dosierungsschema einmal täglich verabreicht werden. Es wurde in großen randomisierten kontrollierten Studien zur Anämie bei Frühgeborenen umfassend evaluiert und hat ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil bei Neugeborenen. Aufgrund der regenerativen Wirkungen und des längeren therapeutischen Fensters von Epo besteht die Möglichkeit, die chronische Verletzung eines vorgeburtlich beeinträchtigten Fötus zu beeinflussen.

Obwohl frühere Studien einen Nutzen von Epo gezeigt haben, bleiben der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und die Dauer der Behandlung ungewiss. Darüber hinaus konnte die kürzlich veröffentlichte HEAL-Studie (High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy), in der eine hohe Dosis Epo (1000 E/kg/Tag) innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt verabreicht und bis zum Alter von 7 Tagen fortgesetzt wurde, die neuroprotektive Wirkung von Erythropoietin in mäßiger Höhe nicht nachweisen und schwere Enzephalopathie als Adjuvans zur therapeutischen Hypothermie. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die Exposition des Arzneimittels während der therapeutischen Hypothermie aufgrund einer Überlappung des neuroprotektiven Mechanismus möglicherweise nicht vorteilhaft ist. Vielleicht könnte eine längere Epo-Exposition nach einer therapeutischen Hypothermie von Vorteil sein.

Ein weiteres die Erythropoese stimulierendes Mittel ist Darbepoetin (Darbe) mit doppelter erythropoetischer und potenziell neuroprotektiver Wirkung. Darbe ist ein idealer Kandidat zur Verstärkung der hypothermischen Neuroprotektion, da es ein langwirksames Erythropoese-stimulierendes Mittel ist, das eine längere Exposition bei geringerer Dosierung ermöglicht. In einer präklinischen Studie an Ratten passierte Darbepoetin alfa die Blut-Hirn-Schranke und blieb bis zu 24 Stunden stabil. Neuroprotektive Wirkungen von Darbepoetin wurden nach Prellungen und Blutungen bei Ratten nachgewiesen. In der DANCE-Studie (Darbepoetin Administered to Neugeborenen unter Kühlung wegen Enzephalopathie) wurden 30 termingeborene Säuglinge mit mittelschwerer bis schwerer neonataler Enzephalopathie randomisiert auf Placebo (n=10), 2 μg/kg Darbe (n=10) oder 10 μg/kg Darbe (n= 10). Bei 2 und 10 μg/kg Darbe war t1/2 24 und 32 Stunden. Eine Dosis von 10 μg/kg erzielte im Vergleich zur Dosis von 2 μg/kg eine AUC im neuroprotektiven Bereich und eine terminale t1/2 von 53,4 Stunden. Es wurden keine auf Darbe zurückzuführenden Nebenwirkungen berichtet. In einer anderen Durchführbarkeits- und Sicherheitsstudie erhielten Säuglinge mit leichter Enzephalopathie randomisiert innerhalb von 24 Stunden eine Darbepoetin-Einzeldosis von 10 μg/kg und es wurde festgestellt, dass das Medikament sicher ist, ohne dass Nebenwirkungen gemeldet wurden.

Die EDEN-Studie ist eine 2-armige randomisierte Kontrollstudie und zielt darauf ab, die physiologischen Wirkungen der Darbepoetin alfa (Darbe)-Therapie auf den thalamischen N-Acetylaspartat (NAA)-Spiegel in der Protonen-Magnetresonanz-Spektroskopie bei Säuglingen mit neonataler Enzephalopathie zu untersuchen, die sich einer Kühltherapie unterziehen.

Nach informierter Zustimmung der Eltern werden insgesamt 150 Babys mit HIE (Alter < 24 Stunden), die sich einer therapeutischen Hypothermie unterziehen, randomisiert einer der folgenden Gruppen zugeteilt

• Arm 1: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x 2 Dosen nach Kühltherapie.
• Arm 2: Nur Kühlung (übliche Pflege)

Bei den rekrutierten Babys werden im Alter von 1 bis 2 Wochen eine Elektroenzephalographie (EEG), eine MR-Bildgebung und eine Spektroskopie durchgeführt, um die Hirnverletzung zu untersuchen. Die neurologischen Ergebnisse werden im Alter zwischen 18 und 22 Monaten beurteilt. Die Versuchsdauer beträgt 4 Jahre und besteht aus einer 4-wöchigen Anlaufphase, einer 24-monatigen Rekrutierungsphase, einer 18-monatigen Nachbeobachtungszeit und 5 Monaten für die Datenanalyse und -erfassung.