Darbepoetin in onderzoek naar neonatale encefalopathie (EDEN)

Geboorte Verstikkingsgerelateerd hersenletsel komt voor bij 2,6 (95% BI 2,5 tot 2,8) per 1000 levendgeborenen in het VK en is de meest voorkomende doodsoorzaak en neurologische handicap bij voldragen baby's. De economische last voor de schatkist aan ondersteuningskosten van neurodisabiliteit door neonatale encefalopathie is enorm (£ 4 miljard per jaar). Bovendien vertegenwoordigden aangeboren verstikkingsgerelateerde (verloskundige) claims bijna de helft van de proceskosten van de NHS in 2016/17 (ong. £ 2 miljard), een stijging van 15% ten opzichte van het voorgaande jaar. Er is gemeld dat de NHS-kosten om te voorzien in de complexe levenslange zorgbehoeften van baby's met hersenbeschadiging binnenkort meer dan £ 20 miljoen per kind kunnen bedragen, en deze situatie is onhoudbaar voor de NHS. De Britse regering heeft onlangs (oktober 2016) kondigde aan dat het terugdringen van de kosten die verband houden met geboorteverstikking een prioriteit is voor de regering.

De enige effectieve behandeling voor neonatale encefalopathie is koeling van het hele lichaam, met een geschatte besparing van £ 100 miljoen per jaar voor de Britse economie, sinds de introductie ervan als standaardtherapie in de NHS in 2007. Koeltherapie heeft de afgelopen tien jaar de uitkomsten van baby's met neonatale encefalopathie aanzienlijk verbeterd. Er wordt echter nog steeds een onaanvaardbaar hoog aantal bijwerkingen waargenomen bij afgekoelde baby's met matige of ernstige neonatale encefalopathie: overlijden 28% (spreiding 24-38); cognitieve stoornissen 24% (bereik 21-25); hersenverlamming 22% (bereik 13-28); epilepsie 19% (bereik 15-24); corticale visuele beperking 6% (bereik 1-10), met gecombineerd overlijden of matige/ernstige invaliditeit 48% (bereik 44-53), en daarom zijn betere behandelingen en verdere optimalisatie van koeltherapie vereist. Bovendien biedt koeling een kans voor therapeutische interventies die secundair hersenletsel kunnen stoppen of verminderen en het is onduidelijk of het bescherming biedt tegen een subacuut chronisch letsel dat mogelijk is opgetreden tijdens de prenatale periode.

Een belangrijk obstakel in de klinische vertaling van meer dan vijftien zeer effectieve neuroprotectieve behandelingen in diermodellen is de lange vertraging tussen de interventie en de uitkomstbeoordelingen bij neonatale encefalopathie. d.w.z. de vroegste leeftijd waarop de uitkomst van de neurologische ontwikkeling nauwkeurig kan worden beoordeeld, is 18 maanden. Daarom zijn er, ondanks verschillende zeer effectieve behandelingen in diermodellen, de afgelopen tien jaar geen nieuwe neuroprotectieve geneesmiddelen bij neonatale encefalopathie geïntroduceerd in de NHS.

Erytropoëtine (Epo) is een veel gebruikt geneesmiddel voor de behandeling van bloedarmoede bij verschillende leeftijdsgroepen, waaronder pasgeboren baby's. Verschillende recente beoordelingen hebben Epo naar voren gebracht als een van de meest veelbelovende therapieën om hypothermische neuroprotectie te versterken. Epo heeft zowel acute effecten (ontstekingsremmend, anti-excitotoxisch, anti-oxidant en anti-apoptotisch) als regeneratieve effecten (neurogenese, angiogenese en oligodendrogenese), essentieel voor het herstel van letsel en normale neurologische ontwikkeling in diermodellen. Van de lange lijst van zeer effectieve geneesmiddelen in diermodellen van neonatale encefalopathie en vroege klinische studies, is Epo de meest veelbelovende. Het is het enige medicijn met een lang therapeutisch venster, is overal verkrijgbaar, goedkoop en kan gemakkelijk worden toegediend volgens een doseringsschema van eenmaal daags. Het is uitgebreid geëvalueerd in grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken voor anemie bij prematuren en heeft een bewezen veiligheidsprofiel bij pasgeboren baby's. Vanwege de regeneratieve effecten en het langere therapeutische venster dat door Epo wordt geboden, bestaat de mogelijkheid dat het de chronische verwonding veroorzaakt bij een prenataal gecompromitteerde foetus beïnvloedt.

Hoewel eerdere onderzoeken voordelen met Epo hebben aangetoond, blijft het tijdstip van aanvang en duur van de behandeling onzeker. Bovendien kon de onlangs gepubliceerde studie met een hoge dosis erytropoëtine voor asfyxie en encefalopathie (HEAL), waarin een hoge dosis Epo (1000 u/kg/dag) werd toegediend binnen 24 uur na de geboorte en werd voortgezet tot de leeftijd van 7 dagen, het neuroprotectieve effect van erytropoëtine bij matige en ernstige encefalopathie als adjuvans bij therapeutische hypothermie. Dit resultaat suggereert dat de blootstelling van het geneesmiddel tijdens de therapeutische hypothermie mogelijk niet gunstig is vanwege een overlap in het neuroprotectieve mechanisme. Misschien kan een langdurige blootstelling aan Epo na therapeutische hypothermie gunstig zijn.

Een ander erytropoëse-stimulerend middel is Darbepoetin (Darbe) met dubbele erytropoëtische en potentiële neuroprotectieve effecten. Darbe is een ideale kandidaat om hypothermische neuroprotectie te versterken, aangezien het een langwerkend erytropoëse-stimulerend middel is, waardoor langdurige blootstelling met minder dosering mogelijk is. In preklinisch onderzoek bij ratten passeerde darbepoetin alfa de bloed-hersenbarrière en bleef tot 24 uur stabiel. Neuroprotectieve effecten van darbepoëtine werden aangetoond na kneuzingen en bloedingen bij ratten. In de DANCE-studie (Darbepoetin Administered to Neonaten die Cooling for Encephalopathy ondergaan) werden 30 voldragen baby's met matige tot ernstige neonatale encefalopathie gerandomiseerd naar placebo (n=10), 2 μg/kg Darbe (n=10) of 10 μg/kg Darbe (n= 10). Bij 2 en 10 μg/kg Darbe was de t1/2 24 en 32 uur. Een dosis van 10 μg/kg bereikte een AUC in het neuroprotectieve bereik en een terminale t1/2 van 53,4 uur in vergelijking met de 2 μg/kg dosis. Er zijn geen bijwerkingen gemeld die aan Darbe kunnen worden toegeschreven. In een ander haalbaarheids- en veiligheidsonderzoek werden baby's met milde encefalopathie gerandomiseerd om binnen 24 uur een enkele dosis Darbepoetin 10 μg/kg te krijgen en ze vonden dat het medicijn veilig was zonder gemelde bijwerkingen.

De EDEN-studie is een 2-armige gerandomiseerde controlestudie en heeft tot doel de fysiologische effecten van Darbepoetin alfa (Darbe)-therapie op protonmagnetische resonantiespectroscopie thalamisch N-acetylaspartaat (NAA)-niveau te onderzoeken bij baby's met neonatale encefalopathie die koeltherapie ondergaan.

Na geïnformeerde toestemming van de ouders zullen in totaal 150 baby's met HIE (<24 uur oud) die therapeutische onderkoeling ondergaan, worden gerandomiseerd naar een van de volgende groepen

• Arm 1:Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x2 doses na koeltherapie.
• Arm 2: Alleen koelen (gebruikelijke zorg)

Gerekruteerde baby's zullen elektro-encefalografie (EEG), MR-beeldvorming en spectroscopie ondergaan op een leeftijd van 1 tot 2 weken om het hersenletsel te onderzoeken. De neurologische uitkomsten worden beoordeeld tussen de 18 en 22 maanden oud. De duur van de proef is 4 jaar, bestaande uit een opstartperiode van 4 weken, een rekruteringsperiode van 24 maanden, een follow-upperiode van 18 maanden en 5 maanden voor gegevensanalyse en schrijven.