Darbepoetina nella sperimentazione sull'encefalopatia neonatale (EDEN)

La lesione cerebrale correlata all'asfissia alla nascita si verifica in 2,6 (IC 95% da 2,5 a 2,8) su 1000 nati vivi nel Regno Unito ed è la causa più comune di morte e neurodisabilità nei neonati a termine. L'onere economico per il tesoro sui costi di supporto della neurodisabilità da encefalopatia neonatale è enorme (£ 4 miliardi all'anno). Inoltre, le richieste di risarcimento (ostetriche) correlate all'asfissia alla nascita hanno rappresentato quasi la metà delle spese legali del SSN nel 2016/17 (ca. £ 2 miliardi), in aumento del 15% rispetto all'anno precedente. È stato riferito che il costo del SSN per soddisfare le complesse esigenze di assistenza per tutta la vita dei bambini nati con danni cerebrali potrebbe presto superare i 20 milioni di sterline per bambino, e questa situazione è insostenibile per il SSN. Il governo del Regno Unito ha recentemente (ottobre 2016) ha annunciato che la riduzione dei costi correlati all'asfissia neonatale è un'area prioritaria per il governo.

L'unico trattamento efficace per l'encefalopatia neonatale è il raffreddamento di tutto il corpo, con un risparmio stimato di 100 milioni di sterline all'anno per l'economia del Regno Unito, dalla sua introduzione come terapia standard nel NHS nel 2007. La terapia di raffreddamento ha sostanzialmente migliorato i risultati dei bambini con encefalopatia neonatale nell'ultimo decennio. Tuttavia, nei bambini raffreddati con encefalopatia neonatale moderata o grave si osservano ancora tassi inaccettabilmente elevati di esiti avversi: morte 28% (intervallo 24-38); deterioramento cognitivo 24% (range 21-25); paralisi cerebrale 22% (range 13-28); epilessia 19% (range 15-24); compromissione visiva corticale 6% (range 1-10), con morte combinata o disabilità moderata/grave 48% (range 44-53), e quindi sono necessari trattamenti migliori e un'ulteriore ottimizzazione della terapia di raffreddamento. Inoltre, il raffreddamento offre una finestra di opportunità per interventi terapeutici che possono arrestare o ridurre il danno cerebrale secondario e non è chiaro se fornisca protezione da un danno cronico subacuto che potrebbe essersi verificato durante il periodo prenatale.

Un ostacolo chiave nella traduzione clinica di oltre quindici trattamenti neuroprotettivi altamente efficaci nei modelli animali è il lungo ritardo tra l'intervento e le valutazioni dei risultati nell'encefalopatia neonatale. cioè, la prima età in cui l'esito dello sviluppo neurologico può essere valutato con precisione è di 18 mesi. Pertanto, pur disponendo di numerosi trattamenti altamente efficaci nei modelli animali, negli ultimi dieci anni non sono stati introdotti nel SSN altri farmaci neuroprotettivi nell'encefalopatia neonatale.

L'eritropoietina (Epo) è un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento dell'anemia in vari gruppi di età, compresi i neonati. Diverse revisioni recenti hanno evidenziato Epo come una delle terapie più promettenti per aumentare la neuroprotezione ipotermica. L'Epo ha sia effetti acuti (antinfiammatori, antieccitotossici, antiossidanti e anti-apoptotici) che effetti rigenerativi (neurogenesi, angiogenesi e oligodendrogenesi) essenziali per la riparazione delle lesioni e il normale sviluppo neurologico nei modelli animali. Della lunga lista di farmaci altamente efficaci nei modelli animali di encefalopatia neonatale e nei primi studi clinici, Epo è il più promettente. È l'unico farmaco con una lunga finestra terapeutica, è ampiamente disponibile, poco costoso e può essere facilmente somministrato con un programma di dosaggio una volta al giorno. È stato ampiamente valutato in ampi studi randomizzati controllati per l'anemia della prematurità e ha un comprovato profilo di sicurezza nei neonati. A causa degli effetti rigenerativi e della finestra terapeutica più lunga fornita dall'Epo, esiste il potenziale impatto sulla lesione cronica causata a un feto prenatale compromesso.

Sebbene studi precedenti abbiano mostrato benefici con Epo, il tempo di inizio e la durata del trattamento rimangono incerti. Inoltre, lo studio HEAL (High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy) pubblicato di recente, che ha somministrato Epo ad alte dosi (1000u/kg/die) entro 24 ore dalla nascita e continuato fino a 7 giorni di età, non è riuscito a dimostrare l'effetto neuroprotettivo dell'eritropoietina nella e grave encefalopatia come coadiuvante dell'ipotermia terapeutica. Questo risultato suggerisce che l'esposizione del farmaco durante l'ipotermia terapeutica potrebbe non essere benefica a causa di una sovrapposizione nel meccanismo neuroprotettivo. Forse un'esposizione prolungata di Epo dopo l'ipotermia terapeutica potrebbe essere utile.

Un altro agente stimolante l'eritropoiesi è Darbepoetin (Darbe) con doppio effetto eritropoietico e potenziale neuroprotettivo. Darbe è un candidato ideale per aumentare la neuroprotezione ipotermica in quanto è un agente stimolante dell'eritropoiesi a lunga durata d'azione, consentendo un'esposizione prolungata con un dosaggio inferiore. In uno studio preclinico nei ratti, la darbepoetina alfa ha attraversato la barriera ematoencefalica ed è rimasta stabile fino a 24 ore. Gli effetti neuroprotettivi della darbepoetina sono stati dimostrati in seguito alla lesione da contusione e all'emorragia nei ratti. Lo studio DANCE (Darbepoetin Administered to Neonates undering Cooling for Encephalopathy) ha randomizzato 30 neonati a termine con encefalopatia neonatale da moderata a grave a placebo (n=10), 2 μg/kg di Darbe (n=10) o 10 μg/kg di Darbe (n= 10). A 2 e 10 μg/kg Darbe, il t1/2 era di 24 e 32 ore. Una dose di 10 μg/kg ha raggiunto una AUC nell'intervallo neuroprotettivo e un t1/2 terminale di 53,4 ore rispetto alla dose di 2 μg/kg. Non sono stati segnalati effetti collaterali attribuibili a Darbe. In un altro studio di fattibilità e sicurezza, i bambini con encefalopatia lieve sono stati randomizzati a ricevere Darbepoetin 10 μg/kg in dose singola entro 24 ore e hanno riscontrato che il farmaco era sicuro senza eventi avversi segnalati.

Lo studio EDEN è uno studio di controllo randomizzato a 2 bracci e mira a esaminare gli effetti fisiologici della terapia con darbepoetina alfa (Darbe) sul livello di N-acetilaspartato talamico (NAA) per spettroscopia di risonanza magnetica protonica nei bambini con encefalopatia neonatale sottoposti a terapia di raffreddamento.

Dopo il consenso informato dei genitori, un totale di 150 bambini con HIE (età <24 ore) sottoposti a ipotermia terapeutica sarà randomizzato in uno dei seguenti gruppi

• Braccio 1: Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) EV x2 dosi dopo la terapia di raffreddamento.
• Braccio 2: solo raffreddamento (cura normale)

I bambini reclutati verranno sottoposti a elettroencefalografia (EEG), imaging RM e spettroscopia a 1-2 settimane di età per esaminare la lesione cerebrale. Gli esiti neurologici saranno valutati tra i 18 ei 22 mesi di età. La durata della prova sarà di 4 anni, composta da un periodo di avvio di 4 settimane, un periodo di reclutamento di 24 mesi, un periodo di follow-up di 18 mesi e 5 mesi per l'analisi dei dati e la stesura.