Darbépoétine dans l'essai sur l'encéphalopathie néonatale (EDEN)

Les lésions cérébrales liées à l'asphyxie à la naissance surviennent chez 2,6 (IC à 95 % 2,5 à 2,8) pour 1 000 naissances vivantes au Royaume-Uni et constituent la cause la plus fréquente de décès et de troubles neurologiques chez les bébés nés à terme. Le fardeau économique pour le Trésor sur les coûts de soutien du handicap neurologique dû à l'encéphalopathie néonatale est énorme (4 milliards de livres sterling par an). En outre, les réclamations liées à l'asphyxie à la naissance (obstétrique) représentaient près de la moitié des frais de litige du NHS en 2016/17 (env. 2 milliards de livres sterling), en hausse de 15 % par rapport à l'année précédente. Il a été rapporté que le coût du NHS pour répondre aux besoins complexes de soins tout au long de la vie des bébés nés avec des lésions cérébrales pourrait bientôt dépasser 20 millions de livres sterling par enfant, et cette situation est insoutenable pour le NHS. Le gouvernement britannique a récemment (octobre 2016) a annoncé que la réduction des coûts liés à l'asphyxie à la naissance est une priorité pour le gouvernement.

Le seul traitement efficace pour l'encéphalopathie néonatale est le refroidissement de tout le corps, avec une économie estimée à 100 millions de livres sterling par an pour l'économie britannique, depuis son introduction en tant que traitement standard dans le NHS en 2007. La thérapie de refroidissement a considérablement amélioré les résultats des bébés atteints d'encéphalopathie néonatale au cours de la dernière décennie. Cependant, des taux inacceptablement élevés d'effets indésirables sont encore observés chez les bébés refroidis atteints d'encéphalopathie néonatale modérée ou sévère : décès 28 % (intervalle 24-38) ; troubles cognitifs 24 % (fourchette 21-25) ; infirmité motrice cérébrale 22 % (gamme 13-28 ); épilepsie 19 % (gamme 15-24) ; déficience visuelle corticale 6 % (gamme 1-10), avec décès combiné ou incapacité modérée/grave 48 % (gamme 44-53), et donc de meilleurs traitements et une optimisation supplémentaire de la thérapie de refroidissement sont nécessaires. De plus, le refroidissement offre une fenêtre d'opportunité pour des interventions thérapeutiques susceptibles d'arrêter ou de réduire les lésions cérébrales secondaires et il n'est pas clair s'il offre une protection contre une lésion chronique subaiguë qui peut s'être produite pendant la période prénatale.

Un obstacle majeur à la traduction clinique de plus de quinze traitements neuroprotecteurs hautement efficaces dans des modèles animaux est le long délai entre l'intervention et l'évaluation des résultats dans l'encéphalopathie néonatale. c'est-à-dire que l'âge le plus précoce auquel les résultats neurodéveloppementaux peuvent être évalués avec précision est de 18 mois. Par conséquent, malgré plusieurs traitements hautement efficaces dans des modèles animaux, aucun autre médicament neuroprotecteur dans l'encéphalopathie néonatale n'a été introduit dans le NHS au cours des dix dernières années.

L'érythropoïétine (Epo) est un médicament largement utilisé pour traiter l'anémie dans divers groupes d'âge, y compris les nouveau-nés. Plusieurs revues récentes ont mis en évidence l'Epo comme l'une des thérapies les plus prometteuses pour augmenter la neuroprotection hypothermique. L'Epo a à la fois des effets aigus (anti-inflammatoire, anti-excitotoxique, anti-oxydant et anti-apoptotique) et des effets régénératifs (neurogenèse, angiogenèse et oligodendrogénèse) essentiels à la réparation des lésions et au développement neurologique normal chez les modèles animaux. De la longue liste de médicaments hautement efficaces dans les modèles animaux d'encéphalopathie néonatale et les premières études cliniques, l'Epo est le plus prometteur. C'est le seul médicament avec une longue fenêtre thérapeutique, il est largement disponible, peu coûteux et peut être facilement administré selon un schéma posologique une fois par jour. Il a été largement évalué dans de grands essais contrôlés randomisés pour l'anémie du prématuré et a un profil d'innocuité prouvé chez les nouveau-nés. En raison des effets régénérateurs et de la fenêtre thérapeutique plus longue fournie par l'Epo, il est possible d'avoir un impact sur les lésions chroniques causées à un fœtus compromis avant la naissance.

Bien que des études antérieures aient montré des avantages avec l'Epo, le moment de l'initiation et la durée du traitement restent incertains. De plus, l'essai HEAL (High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy) récemment publié, qui administrait une dose élevée d'Epo (1000 u/kg/jour) dans les 24 heures suivant la naissance et se poursuivait jusqu'à l'âge de 7 jours, n'a pas réussi à démontrer l'effet neuroprotecteur de l'érythropoïétine chez les patients modérément âgés. et l'encéphalopathie sévère comme adjuvant à l'hypothermie thérapeutique. Ce résultat suggère que l'exposition au médicament pendant l'hypothermie thérapeutique peut ne pas être bénéfique en raison d'un chevauchement du mécanisme neuroprotecteur. Peut-être qu'une exposition prolongée à l'Epo après une hypothermie thérapeutique pourrait être bénéfique.

Un autre agent stimulant l'érythropoïèse est la darbépoétine (Darbe) avec un double effet érythropoïétique et neuroprotecteur potentiel. Darbe est un candidat idéal pour augmenter la neuroprotection hypothermique car il s'agit d'un agent stimulant l'érythropoïèse à action prolongée, permettant une exposition prolongée avec moins de dosage. Dans une étude préclinique chez le rat, la darbepoetin alfa a traversé la barrière hémato-encéphalique et est restée stable jusqu'à 24 heures. Les effets neuroprotecteurs de la darbépoétine ont été démontrés après la contusion et l'hémorragie chez le rat. L'étude DANCE (Darbepoetin Administered to Neonatessubing Cooling for Encephalopathy) a randomisé 30 nourrissons nés à terme atteints d'encéphalopathie néonatale modérée à sévère pour recevoir un placebo (n = 10), 2 μg/kg de Darbe (n = 10) ou 10 μg/kg de Darbe (n = dix). A 2 et 10 μg/kg de Darbe, le t1/2 était de 24 et 32 ​​heures. Une dose de 10 μg/kg a atteint une ASC dans la plage neuroprotectrice et une t1/2 terminale de 53,4 heures par rapport à la dose de 2 μg/kg. Aucun effet secondaire attribuable à Darbe n'a été signalé. Dans un autre essai de faisabilité et d'innocuité, des nourrissons atteints d'encéphalopathie légère ont été randomisés pour recevoir de la darbépoétine 10 μg/kg en dose unique dans les 24 heures et ont constaté que le médicament était sans danger et qu'aucun événement indésirable n'a été signalé.

L'essai EDEN est un essai contrôlé randomisé à 2 bras et vise à examiner les effets physiologiques de la thérapie par la darbépoétine alfa (Darbe) sur le niveau de N-acétylaspartate thalamique (NAA) par spectroscopie de résonance magnétique protonique chez les bébés atteints d'encéphalopathie néonatale subissant une thérapie de refroidissement.

Après consentement parental éclairé, un total de 150 bébés atteints d'EHI (âgés de moins de 24 heures) en hypothermie thérapeutique seront randomisés dans l'un des groupes suivants

• Bras 1 :Darbepoetin Alpha (10 mcg/kg) IV x2 doses après thérapie de refroidissement.
• Bras 2 : Refroidissement uniquement (entretien habituel)

Les bébés recrutés subiront une électroencéphalographie (EEG), une IRM et une spectroscopie seront réalisées à l'âge de 1 à 2 semaines pour examiner la lésion cérébrale. Les résultats neurologiques seront évalués entre 18 et 22 mois. La durée de l'essai sera de 4 ans, comprenant une période de démarrage de 4 semaines, une période de recrutement de 24 mois, une période de suivi de 18 mois et 5 mois pour l'analyse et la rédaction des données.