緑内障の急速な進行を予測するモデルの開発と検証

この研究の目的は、時間の経過に伴う構造的および機能的変化の速度を正確に測定した、明確に定義された緑内障患者集団に関する遺伝子データを取得し、緑内障の急速な進行の予測モデルを開発し、その後、有効性を評価することです。患者の前向きコホートにおける予測モデルの。

研究者は、遺伝子データと臨床データを組み込むことで、疾患の変化率を予測する強力なモデルが得られると仮定しています。

緑内障は、視神経および網膜神経線維層 (RNFL) の特徴的な構造変化に関連する進行性の網膜神経節細胞 (RGC) の損失によって引き起こされる神経変性疾患です。 神経損傷は、不可逆的な視力喪失および身体障害を引き起こす可能性があります。 進行の検出は、緑内障の診断と管理において中心的な役割を果たします。 ただし、ほとんどの緑内障患者は、十分に長く追跡すれば進行の証拠を示しますが、悪化の速度は患者によって大きく異なる可能性があります. ほとんどの患者は比較的ゆっくりと進行しますが、他の患者は急速に悪化し、適切な介入が行われない限り、最終的に身体障害を引き起こす可能性があります。

緑内障の進行には、加齢、高眼圧 (IOP)、薄い角膜、椎間板出血の存在など、多くの危険因子が関連していることが示されています。 しかし、将来の疾患進行率を予測できるモデルを開発するこれまでの試みは限られていました。 たとえば、De Moraes らによって開発された進行性緑内障の「リスク計算機」では、疾患の進行率を説明する R2 はわずか 13% でした。 このような限られた予測能力は、IOP などの危険因子に対する個々の目の固有の感受性の違いによって主に説明される可能性があります。 実際、特定の眼は、比較的低い IOP レベルにもかかわらず、急速に劣化する可能性があり、その逆もあることがよく知られています。

緑内障の急速な進行のリスクを予測するための正確なモデルの開発は、治療の積極性を調整し、リスクに応じて監視できるようにすることで、非常に重要な満たされていないニーズを満たすでしょう。 さらに、視神経を保護するように設計された治療的介入、つまり神経保護の恩恵を受ける可能性が最も高い患者を特定するために使用できるツールにつながるでしょう。 予測統計モデルの使用は、最も必要な患者集団を対象とすることで、新しい神経保護療法を調査するより効果的な臨床試験につながる可能性もあります。

この調査には 2 つのフェーズが含まれます。 フェーズ I には、Dr. Medeiros の Vision, Imaging and Performance (VIP) Laboratory によって開発された電子カルテのデータベースである Duke Glaucoma Registry (DGR) から選択された患者が含まれます。 このデータベースは、2009 年から 2018 年の間にデューク アイ センターまたはそのサテライト クリニックで評価された、緑内障または緑内障の疑いのある診断を受けた 18 歳以上の成人で構成されています。 デューク大学治験審査委員会 (IRB) は、プロトコル PRO00103899「大規模な臨床集団からの眼疾患の進行の評価」に基づいて、データベースの設定と進行の分析を含む研究を承認しました。仕事。

現在のプロトコルは、緑内障の急速な進行のリスクを予測するための統計モデルを開発するための同意と遺伝物質の収集を含むように準備されます。 さらに、この研究のフェーズ II には、予測モデルのテストと検証のための被験者の前向き募集が含まれます。

フェーズ I で使用されるデータベースには、患者の診断および手順コード、病歴、写真、すべての Spectralis スペクトル ドメイン光コヒーレンストモグラフィー (SD OCT) および標準の結果を含む、ベースラインおよびフォローアップ訪問からのレトロスペクティブな臨床情報が含まれています。 Humphrey Field Analyzer で取得した自動視野測定 (SAP)。 SD OCT と SAP は、品質と信頼性が評価されています。 品質が 15 dB 未満の SD OCT 画像は除外され、偽陽性結果が 15% を超える SAP テストまたは固定損失が 33% を超える SAP テストも除外されました。

フェーズ I: 遺伝物質の収集

患者は、ベースラインで国際疾病分類（ICD）コードに基づいて、原発性開放隅角緑内障（POAG）または緑内障の疑いがある場合に含まれます。 被験者の選択は、PRO00103899「大規模な臨床集団からの眼疾患の進行の評価」の一部として収集されたレトロスペクティブな匿名化データの分析に基づいて、PI Dr Felipe Medeiros が行います。 このデータベースには、Duke Eye Center および衛星で評価された被験者からの経時的データが含まれています。 早い進行者と遅い進行者の眼の分類は、データベースで利用可能な過去の OCT および SAP データに基づいて行われます。 予備分析では、縦方向の SD OCT および SAP を持つデータベース内の 15,394 人の被験者が特定されました。 これらのうち、33% は SD OCT によって少なくとも進行が速いと特定され、SAP によって 15% が特定されました (以下の表に示す定義による)。 網膜剥離、網膜または悪性脈絡膜腫瘍、視神経および視覚経路の非緑内障障害、およびICDコードによる静脈または動脈網膜閉塞の診断後に実施される検査は除外されます。 さらに、現在の手続き用語 (CPT) コードに従って、汎光凝固による治療後に実施される検査は、進行率の分析から除外されます。

SD OCT RNFL の厚さおよび SAP に関する既存のデータを使用して、目は進行が遅い、中等度、速い、および壊滅的な進行者に分類されます。遅い x 速い速度で進行する被験者の数を達成できます。 ただし、実際の定量的な進行率は、遺伝子マーカーとの関係の分析にも利用できます。

注目すべきは、構造と機能の関係の性質上、これらの検査でさまざまな患者が急速な進行者として識別される可能性があることですが、どちらも臨床的に関連しています。 進行が遅い人は、両方のテストで進行が遅くなります。

遺伝物質の収集

この提案のフェーズ I は、DNA の抽出とジェノタイピングのために処理される血液サンプルを取得するために、2 年間にわたって 5,000 人の患者を募集することを目的としています。 患者は DGR データベースから選択され、標準化されたスクリプトと手順を使用して電話、メール、または電子メールで連絡されます。 患者は、採血のための1回の訪問に招待されます。 標準的な手順を使用して、10mlの血液を採取します。 サンプルは匿名化され、DGR データベース内の既存のマスク ID に対応するマスク ID (ID) を受け取ります。 Illumina Global Screening Array (GSA) キットを使用したジェノタイピング用の凍結サンプルを使用して、2 ml が Genentech に送信されます。 残りはデューク アイ センターで処理され、保管されます。 これらのサンプルは、無期限に、または使い果たされるまで維持される場合があります。 これらのサンプルは、診断または治療目的では利用できません。

遺伝子検査は研究目的のみです。 研究テストは、病気や病気の診断テストとして使用されていません。 偶発的所見の発表に関する米国医学遺伝学およびゲノミクス報告書に記載されているような、治療可能な深刻な病気のリスクを示さない限り、被験者はこの研究から結果を受け取ることはありません。 偶発的所見は、被験者またはその医師に提供する前に、承認されたラボによって確認されます。 調査官は、臨床的に実行可能と思われる偶発的な発見がなされた場合、特にそれが深刻な状態または生命を脅かす状態に関連している場合、IRB に連絡して、具体的な状況と最善の進め方について話し合います。 被験者の許可があれば、血液サンプルは研究目的で他の研究者と匿名で共有される場合があります。 そのような研究は厳密に匿名です。 研究は遺伝情報差別禁止法 (GINA) に従い、PHI はデューク大学保健システム (DUHS) の機密の安全な場所に保管され、研究チームの承認されたメンバーのみがアクセスでき、第三者に開示されることはありません。ただし、上記の場合、または法律で義務付けられている場合を除きます。

予測統計モデルの開発

急速な進行のための予測モデルの開発は、ジェネンテックと共同で行われます。 Genentech は、サンプルのジェノタイピングを担当します。 Genentech に転送されるデータには、SD OCT 画像と視野データのほか、性別、人種、検査時の年齢 (90 歳以上の場合は 90 歳以上を上限)、経時的な眼圧、眼軸圧などの一般的な臨床データが含まれます。長さ、角膜中心部の厚さ、経時的な眼科検査の結果、ICD および CPT コード。 すべてのデータは、セーフハーバー方式に従って、Duke を離れる前に匿名化されます。 PHI は送信されません。 データは Duke Box を使用して Genentech に送信されます。

Genentech は、適切な形式でジェノタイピングのすべての結果を PI に提供します。 さらに、Genentech は、開発された予測モデルを使用して予測を取得する機能を PI に提供します。

フェーズ II: 予測モデルの前向き検証

フェーズ II では、急速な進行を特定するための予測モデルのテストのために、デューク アイ センターの Medeiros 医師の診療所から新しい被験者が前向きに募集されます。 臨床変数および遺伝子型決定に関するベースラインデータがこれらの被験者から収集され、関連する変数が予測モデルに入力されて予測が得られます。 患者はその後、Medeiros 博士の研究室でクラスターベースの集中的な構造および機能テストで前向きに追跡されます。 検査には、視神経乳頭部、黄斑および網膜神経線維層の SD OCT イメージングと、Swedish Testing Algorithm (SITA) 24-2 による視野検査が含まれます。 被験者は、ベースライン、6か月、および1年で3クラスターのテストを受けます。各クラスターは、2〜3週間の間隔で取得された5回の繰り返しテストで構成されます。 次に、モデルからの予測を実際の進行の予測観察と比較して、その有効性を評価します。 フェーズ II では、100 人の被験者の 200 眼のサンプル サイズが使用されます。

学習期間:

フェーズ I - 血液サンプルの収集: 2 年 フェーズ II - データ交換と予測モデルの開発/検証: 1 年