Entwicklung und Validierung eines Modells zur Vorhersage einer schnellen Progression beim Glaukom

Der Zweck dieser Studie besteht darin, genetische Daten zu einer gut definierten Population von Patienten mit Glaukom zu erhalten, die genaue Messungen der Raten struktureller und funktioneller Veränderungen im Laufe der Zeit hatten, ein Vorhersagemodell für eine schnelle Progression des Glaukoms zu entwickeln und anschließend die Wirksamkeit zu bewerten des Vorhersagemodells in einer prospektiven Kohorte von Patienten.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Einbeziehung genetischer und klinischer Daten zu einem leistungsfähigen Modell führen wird, um Änderungsraten der Krankheit vorherzusagen.

Das Glaukom ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust retinaler Ganglienzellen (RGC) verursacht wird, der mit charakteristischen strukturellen Veränderungen des Sehnervs und der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) einhergeht. Die neurale Schädigung kann zu einem irreversiblen Verlust des Sehvermögens und einer Behinderung führen. Die Erkennung der Progression spielt eine zentrale Rolle bei der Diagnose und Behandlung des Glaukoms. Obwohl die meisten Glaukompatienten bei ausreichend langer Nachsorge einige Anzeichen einer Progression zeigen, kann die Verschlechterungsrate bei ihnen sehr unterschiedlich sein. Während die meisten Patienten relativ langsam Fortschritte machen, leiden andere an einer aggressiven Erkrankung mit schneller Verschlechterung, die schließlich zu einer Behinderung führen kann, wenn keine geeigneten Maßnahmen ergriffen werden.

Es wurde gezeigt, dass viele Risikofaktoren mit dem Fortschreiten des Glaukoms assoziiert sind, wie unter anderem höheres Alter, hoher Augeninnendruck (IOD), dünne Hornhaut, Vorhandensein von Bandscheibenblutungen. Bisherige Versuche, Modelle zu entwickeln, die zukünftige Raten des Krankheitsverlaufs vorhersagen können, waren jedoch begrenzt. Beispielsweise hatte ein von De Moraes et al. entwickelter „Risikorechner“ für progressives Glaukom ein R2 von nur 13 %, um die Rate der Krankheitsprogression zu erklären. Eine solche begrenzte Vorhersagefähigkeit kann weitgehend durch unterschiedliche inhärente Anfälligkeit einzelner Augen für Risikofaktoren wie den Augeninnendruck erklärt werden. Tatsächlich ist bekannt, dass bestimmte Augen trotz relativ niedriger IOP-Werte eine rasche Verschlechterung entwickeln können und umgekehrt.

Die Entwicklung eines genauen Modells zur Vorhersage des Risikos einer schnellen Progression beim Glaukom würde einen äußerst wichtigen ungedeckten Bedarf decken, indem es die Aggressivität der Behandlung und die Überwachung entsprechend dem Risiko maßschneidern könnte. Darüber hinaus würde es zu einem Werkzeug führen, das verwendet werden könnte, um Patienten zu identifizieren, die höchstwahrscheinlich von therapeutischen Interventionen profitieren würden, die darauf abzielen, den Sehnerv zu schützen, d. h. neuroprotektiv. Die Verwendung prädiktiver statistischer Modelle könnte auch zu effektiveren klinischen Studien führen, in denen neue neuroprotektive Therapien untersucht werden, indem sie auf die Patientenpopulationen mit dem größten Bedarf ausgerichtet werden.

Die Studie wird zwei Phasen umfassen. Phase I umfasst Patienten, die aus dem Duke Glaucoma Registry (DGR) ausgewählt wurden, einer Datenbank mit elektronischen Krankenakten, die vom Vision, Imaging and Performance (VIP) Laboratory von Dr. Medeiros entwickelt wurde. Die Datenbank besteht aus Erwachsenen im Alter von mindestens 18 Jahren mit Glaukom- oder Glaukom-Verdachtsdiagnosen, die zwischen 2009 und 2018 am Duke Eye Center oder seinen Satellitenkliniken untersucht wurden. Das Institutional Review Board (IRB) der Duke University genehmigte die Studie, die den Aufbau einer Datenbank und die Analyse der Progression gemäß dem Protokoll PRO00103899 „Evaluation of progress of eye disease from a large clinical population“ umfasst, mit einem Verzicht auf die Einverständniserklärung aufgrund der retrospektiven Natur dieser Studie arbeiten.

Das vorliegende Protokoll wird vorbereitet, um die Zustimmung und Sammlung von genetischem Material für die Entwicklung eines statistischen Modells zur Vorhersage des Risikos einer schnellen Progression beim Glaukom zu beinhalten. Darüber hinaus wird Phase II dieser Studie die prospektive Rekrutierung von Probanden zum Testen und Validieren des Vorhersagemodells beinhalten.

Die in Phase I zu verwendende Datenbank enthält retrospektive klinische Informationen von Baseline- und Follow-up-Besuchen, einschließlich Patientendiagnose- und Verfahrenscodes, Krankengeschichte, Fotos und die Ergebnisse aller Spectralis Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD OCT) und Standard automatisierte Perimetrie (SAP), erfasst mit dem Humphrey Field Analyzer. SD OCT und SAP wurden auf Qualität und Zuverlässigkeit bewertet. SD-OCT-Bilder mit einer Qualität von weniger als 15 dB wurden ausgeschlossen und SAP-Tests mit falsch-positiven Ergebnissen von mehr als 15 % oder Fixationsverlusten von mehr als 33 % wurden ebenfalls ausgeschlossen.

Phase I: Sammlung von genetischem Material

Patienten werden eingeschlossen, wenn sie zu Studienbeginn ein primäres Offenwinkelglaukom (POAG) hatten oder basierend auf den Codes der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD) einen Glaukomverdacht hatten. Die Auswahl der Probanden basiert auf der Analyse retrospektiver anonymisierter Daten, die im Rahmen von PRO00103899 „Evaluation of progress of eye disease from a large clinical population“, PI Dr. Felipe Medeiros, erhoben wurden. Die Datenbank enthält Längsschnittdaten von Probanden, die am Duke Eye Center und Satelliten ausgewertet wurden. Die Klassifizierung der Augen in schnelle und langsame Progressoren basiert auf historischen OCT- und SAP-Daten, die in der Datenbank verfügbar sind. Die vorläufige Analyse hat 15.394 Probanden in der Datenbank identifiziert, die Längsschnitt-SD-OCT und SAP aufweisen. Von diesen wurden 33 % mit mindestens schneller Progression von SD OCT und 15 % von SAP gemäß den Definitionen in der folgenden Tabelle identifiziert. Ausgeschlossen sind Untersuchungen nach Diagnosen von Netzhautablösungen, Netzhaut- oder bösartigen Aderhauttumoren, nicht-glaukomatösen Erkrankungen des Sehnervs und der Sehbahn sowie venösen oder arteriellen Netzhautverschlüssen gemäß ICD-Codes. Darüber hinaus sind Tests, die nach der Behandlung mit Pan-Photokoagulation durchgeführt werden, gemäß den Codes der aktuellen Verfahrensterminologie (CPT) von der Analyse der Progressionsraten ausgeschlossen.

Unter Verwendung vorhandener Daten zu SD-OCT-RNFL-Dicke und SAP werden Augen als langsam, mäßig, schnell und katastrophal progressiv klassifiziert. Die Kategorisierung der Progressionsraten wird für den Zweck der Patientenrekrutierung für die Sammlung von genetischem Material nützlich sein, damit ein Zielgleichgewicht erreicht wird von Fächern, die mit langsamen x schnellen Raten vorankommen, erreicht werden können. Die tatsächliche quantitative Progressionsrate wird jedoch auch für die Analyse der Beziehung zu genetischen Markern verfügbar sein.

Bemerkenswert ist, dass diese Tests aufgrund der Art der Beziehung zwischen Struktur und Funktion verschiedene Patienten als schnell fortschreitende Patienten identifizieren können, aber beide sind klinisch relevant. Langsame Progressoren haben bei beiden Tests eine langsame Progression.

Sammlung von genetischem Material

Die Phase I dieses Vorschlags zielt darauf ab, 5.000 Patienten über einen Zeitraum von 2 Jahren für die Entnahme von Blutproben zu rekrutieren, die für die Extraktion von DNA und die Genotypisierung verarbeitet werden. Die Patienten werden aus der DGR-Datenbank ausgewählt und per Telefon, Post oder E-Mail unter Verwendung eines standardisierten Skripts und Verfahrens kontaktiert. Die Patienten werden zu einem einmaligen Besuch zur Blutentnahme eingeladen. 10 ml Blut werden unter Verwendung von Standardverfahren gesammelt. Die Proben werden anonymisiert und erhalten eine maskierte Identifikation (ID), die der bestehenden maskierten ID in der DGR-Datenbank entspricht. 2 ml werden unter Verwendung von gefrorenen Proben zur Genotypisierung mit dem Global Screening Array (GSA)-Kit von Illumina an Genentech gesendet. Der Rest wird im Duke Eye Center verarbeitet und gelagert. Diese Proben können auf unbestimmte Zeit oder bis sie erschöpft sind, aufbewahrt werden. Diese Proben stehen nicht für diagnostische oder therapeutische Zwecke zur Verfügung.

Der Gentest dient nur zu Forschungszwecken. Die Forschungstests werden nicht als diagnostische Tests für Krankheiten oder Krankheiten verwendet. Die Probanden erhalten keine Ergebnisse aus dieser Studie, es sei denn, sie weisen auf ein Risiko einer behandelbaren schweren Erkrankung hin, wie sie im Bericht des American College of Medical Genetics and Genomics zur Veröffentlichung zufälliger Befunde beschrieben sind. Nebenbefunde werden von einem zugelassenen Labor bestätigt, bevor sie einem Probanden oder seinem Arzt zur Verfügung gestellt werden. Die Ermittler werden sich mit dem IRB in Verbindung setzen, wenn ein zufälliger Befund gemacht wurde, der klinisch umsetzbar erscheint, und insbesondere, wenn es sich um einen schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Zustand handelt, um die spezifischen Umstände und das beste Vorgehen zu besprechen. Mit Zustimmung des Probanden kann die Blutprobe anonym mit anderen Ermittlern zu Forschungszwecken geteilt werden. Diese Forschung ist streng anonym. Die Studie wird dem Gesetz zur Nichtdiskriminierung genetischer Informationen (GINA) folgen, und PHI werden an einem vertraulichen, sicheren Ort im Gesundheitssystem der Duke University (DUHS) aufbewahrt, auf den nur autorisierte Mitglieder des Studienteams zugreifen können, und werden nicht an Dritte weitergegeben , außer wie oben beschrieben oder gesetzlich vorgeschrieben.

Entwicklung eines prädiktiven statistischen Modells

Die Entwicklung des Vorhersagemodells für eine schnelle Progression wird in Zusammenarbeit mit Genentech durchgeführt. Genentech wird für die Genotypisierung der Proben verantwortlich sein. Zu den an Genentech zu übertragenden Daten gehören SD-OCT-Bilder und Gesichtsfelddaten sowie allgemeine klinische Daten wie Geschlecht, Rasse, Alter zum Zeitpunkt des Tests (begrenzt auf >90, wenn älter als 90), intraokularer Druck im Laufe der Zeit, axial Länge, zentrale Hornhautdicke, Ergebnisse der Augenuntersuchung im Laufe der Zeit, ICD- und CPT-Codes. Alle Daten werden gemäß der Safe-Harbor-Methode anonymisiert, bevor sie Duke verlassen. Es werden keine PHI übermittelt. Die Daten werden über Duke Box an Genentech übermittelt.

Genentech stellt dem PI alle Ergebnisse der Genotypisierung in einem geeigneten Format zur Verfügung. Darüber hinaus wird Genentech dem PI die Möglichkeit geben, mithilfe des entwickelten Vorhersagemodells Vorhersagen zu erhalten.

Phase II: Prospektive Validierung des Vorhersagemodells

Für Phase II werden prospektiv neue Probanden aus der Klinik von Dr. Medeiros am Duke Eye Center rekrutiert, um das Vorhersagemodell zu testen, um eine schnelle Progression zu identifizieren. Basisdaten zu klinischen Variablen und Genotypisierung werden von diesen Probanden gesammelt und die relevanten Variablen werden in das Vorhersagemodell eingegeben, um Vorhersagen zu erhalten. Die Patienten werden dann prospektiv mit clusterbasierten intensiven Struktur- und Funktionstests im Labor von Dr. Medeiros weiterverfolgt. Die Tests umfassen SD-OCT-Bildgebung des Sehnervenkopfes, der Makula und der retinalen Nervenfaserschicht sowie Gesichtsfeldtests mit dem schwedischen Testalgorithmus (SITA) 24-2. Die Probanden werden zu Studienbeginn, 6 Monaten und 1 Jahr 3 Testclustern unterzogen, wobei jede Gruppe aus 5 wiederholten Tests besteht, die innerhalb eines Intervalls von 2 bis 3 Wochen erworben werden. Die Vorhersagen aus dem Modell werden dann mit den tatsächlichen prospektiven Beobachtungen der Progression verglichen, um ihre Wirksamkeit zu bewerten. Für Phase II wird eine Stichprobengröße von 200 Augen von 100 Probanden verwendet.

Studiendauer:

Phase I – Blutprobenentnahme: 2 Jahre Phase II – Datenaustausch und Entwicklung/Validierung des Vorhersagemodells: 1 Jahr