Sviluppo e convalida di un modello per prevedere la rapida progressione nel glaucoma

Lo scopo di questo studio è quello di ottenere dati genetici su una popolazione ben definita di pazienti con glaucoma che ha avuto misurazioni accurate dei tassi di cambiamento strutturale e funzionale nel tempo, sviluppare un modello predittivo per una rapida progressione del glaucoma e successivamente valutare l'efficacia del modello predittivo in una coorte prospettica di pazienti.

I ricercatori ipotizzano che l'incorporazione di dati genetici e clinici porterà a un potente modello per prevedere i tassi di cambiamento nella malattia.

Il glaucoma è una malattia neurodegenerativa causata dalla progressiva perdita di cellule gangliari retiniche (RGC) associata a caratteristici cambiamenti strutturali nel nervo ottico e nello strato di fibre nervose retiniche (RNFL). L'insulto neurale può provocare una perdita irreversibile della vista e disabilità. Il rilevamento della progressione gioca un ruolo centrale nella diagnosi e nella gestione del glaucoma. Tuttavia, sebbene la maggior parte dei pazienti affetti da glaucoma mostri qualche evidenza di progressione se seguita abbastanza a lungo, il tasso di deterioramento può essere molto variabile tra di loro. Mentre la maggior parte dei pazienti progredisce relativamente lentamente, altri hanno una malattia aggressiva con un rapido deterioramento, che alla fine può portare a disabilità a meno che non si intervengano interventi appropriati.

È stato dimostrato che molti fattori di rischio sono associati alla progressione del glaucoma, come l'età avanzata, l'elevata pressione intraoculare (IOP), le cornee sottili, la presenza di emorragia del disco, tra gli altri. Tuttavia, i precedenti tentativi di sviluppare modelli in grado di prevedere i tassi futuri di progressione della malattia sono stati limitati. Ad esempio, un "calcolatore di rischio" per il glaucoma progressivo sviluppato da De Moraes et al aveva un R2 di solo il 13% per spiegare i tassi di progressione della malattia. Tale capacità predittiva limitata può essere ampiamente spiegata dalla diversa suscettibilità intrinseca dei singoli occhi a fattori di rischio come la IOP. Infatti, è risaputo che alcuni occhi possono sviluppare un rapido deterioramento nonostante livelli di IOP relativamente bassi e viceversa.

Lo sviluppo di un modello accurato per prevedere il rischio di rapida progressione del glaucoma soddisferebbe un'esigenza insoddisfatta estremamente importante, consentendo di adattare l'aggressività del trattamento e il monitoraggio in base al rischio. Inoltre, porterebbe a uno strumento che potrebbe essere utilizzato per identificare i pazienti che molto probabilmente trarrebbero beneficio da interventi terapeutici progettati per proteggere il nervo ottico, cioè neuroprotettivi. L'uso di modelli statistici predittivi potrebbe anche portare a studi clinici più efficaci che indagano su nuove terapie neuroprotettive, mirando alle popolazioni di pazienti più bisognose.

Lo studio si articolerà in due fasi. La fase I includerà pazienti selezionati dal Duke Glaucoma Registry (DGR), un database di cartelle cliniche elettroniche sviluppato dal Laboratorio di visione, imaging e performance (VIP) del Dr. Medeiros. Il database è composto da adulti di almeno 18 anni con glaucoma o diagnosi sospette di glaucoma che sono stati valutati presso il Duke Eye Center o le sue cliniche satellite tra il 2009 e il 2018. L'Institutional Review Board (IRB) della Duke University ha approvato lo studio che prevede la creazione di un database e l'analisi della progressione nell'ambito del protocollo PRO00103899 "Valutazione della progressione delle malattie degli occhi da una vasta popolazione clinica", con una rinuncia al consenso informato a causa della natura retrospettiva di questo lavoro.

Il presente protocollo sarà preparato per coinvolgere il consenso e la raccolta di materiale genetico per lo sviluppo di un modello statistico per prevedere il rischio di rapida progressione nel glaucoma. Inoltre, la Fase II di questo studio comporterà il reclutamento prospettico di soggetti per il test e la convalida del modello predittivo.

Il database da utilizzare nella Fase I contiene informazioni cliniche retrospettive dal basale e dalle visite di follow-up, inclusi i codici diagnostici e procedurali del paziente, l'anamnesi, le fotografie e i risultati di tutte le tomografia a coerenza ottica Spectral-Domain (SD OCT) e standard perimetria automatizzata (SAP), acquisita con l'Humphrey Field Analyzer. SD OCT e SAP sono stati valutati per qualità e affidabilità. Sono state escluse le immagini SD OCT con qualità inferiore a 15 dB e sono stati esclusi anche i test SAP con risultati falsi positivi superiori al 15% o perdite di fissazione superiori al 33%.

Fase I: Raccolta di materiale genetico

I pazienti saranno inclusi se presentavano glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) o sospetto di glaucoma basato sui codici di classificazione internazionale delle malattie (ICD) al basale. La selezione dei soggetti si baserà sull'analisi di dati anonimi retrospettivi raccolti nell'ambito di PRO00103899 "Valutazione della progressione delle malattie oculari da una vasta popolazione clinica", PI Dr Felipe Medeiros. Il database contiene dati longitudinali di soggetti che sono stati valutati presso il Duke Eye Center e satelliti. La classificazione degli occhi come progressivi veloci rispetto a quelli lenti si baserà sui dati storici OCT e SAP disponibili nel database. L'analisi preliminare ha identificato 15.394 soggetti nel database che hanno SD longitudinale OCT e SAP. Di questi, il 33% è stato identificato con progressione almeno veloce da SD OCT e il 15% da SAP, secondo le definizioni fornite nella Tabella sottostante. Sono esclusi i test eseguiti dopo qualsiasi diagnosi di distacco di retina, tumori retinici o maligni della coroide, disturbi non glaucomatosi del nervo ottico e delle vie visive e occlusione retinica venosa o arteriosa secondo i codici ICD. Inoltre, i test eseguiti dopo il trattamento con pan-fotocoagulazione, secondo i codici della Current Procedural Terminology (CPT), sono esclusi dall'analisi dei tassi di progressione.

Utilizzando i dati esistenti sullo spessore SD OCT RNFL e SAP, gli occhi saranno classificati come progressori lenti, moderati, veloci e catastrofici La categorizzazione dei tassi di progressione sarà utile ai fini del reclutamento dei pazienti per la raccolta di materiale genetico, in modo che un obiettivo di soggetti che progrediscono a velocità lente x veloci può essere raggiunto. Tuttavia, l'effettivo tasso quantitativo di progressione sarà disponibile anche per l'analisi della relazione con i marcatori genetici.

Da notare che, a causa della natura della relazione tra struttura e funzione, questi test possono identificare diversi pazienti come progressivi rapidi, ma entrambi sono clinicamente rilevanti. I progressisti lenti avranno una progressione lenta su entrambi i test.

Raccolta di materiale genetico

La Fase I di questa proposta mira a reclutare 5.000 pazienti per un periodo di 2 anni per ottenere campioni di sangue che saranno processati per l'estrazione del DNA e la genotipizzazione. I pazienti saranno selezionati dal database DGR e saranno contattati per telefono, posta o e-mail utilizzando uno script e una procedura standardizzati. I pazienti saranno invitati per un'unica visita per il prelievo del sangue. Saranno raccolti 10 ml di sangue utilizzando procedure standard. I campioni verranno anonimizzati e riceveranno un'identificazione mascherata (ID) che corrisponderà all'ID mascherato esistente nel database DGR. 2 ml verranno inviati a Genentech utilizzando campioni congelati per la genotipizzazione utilizzando il kit Illumina Global Screening Array (GSA). I restanti verranno elaborati e archiviati presso il Duke Eye Center. Questi campioni possono essere mantenuti a tempo indeterminato o fino al loro esaurimento. Questi campioni non saranno disponibili per scopi diagnostici o terapeutici.

Il test genetico è solo a scopo di ricerca. I test di ricerca non vengono utilizzati come test diagnostici per alcuna malattia o malattia. I soggetti non riceveranno risultati da questo studio a meno che non indichino un rischio di malattie gravi curabili, come quelle descritte nel rapporto dell'American College of Medical Genetics and Genomics per il rilascio di risultati incidentali. I risultati accidentali saranno confermati da un laboratorio approvato prima di essere forniti a un soggetto o al suo medico. Gli investigatori contatteranno l'IRB quando è stata fatta una scoperta incidentale che sembra essere clinicamente perseguibile, e in particolare, se si riferisce a una condizione grave o pericolosa per la vita, per discutere le circostanze specifiche e il modo migliore di procedere. Con il permesso del soggetto, il campione di sangue può essere condiviso anonimamente con altri investigatori per scopi di ricerca. Tali ricerche saranno rigorosamente anonime. Lo studio seguirà il Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) e il PHI sarà mantenuto in un luogo riservato e sicuro presso il Duke University Health System (DUHS), accessibile solo dai membri autorizzati del team di studio, e non sarà divulgato a terzi , ad eccezione di quanto sopra descritto, o richiesto dalla legge.

Sviluppo del modello statistico predittivo

Lo sviluppo del modello predittivo per la rapida progressione sarà eseguito in collaborazione con Genentech. Genentech sarà responsabile della genotipizzazione dei campioni. I dati da trasferire a Genentech includeranno immagini SD OCT e dati del campo visivo, nonché dati clinici generali come sesso, razza, età al momento del test (limitato a >90 se più vecchio di 90), pressioni intraoculari nel tempo, assiale lunghezza, spessore corneale centrale, risultati dell'esame oftalmologico nel tempo, codici ICD e CPT. Tutti i dati verranno anonimizzati prima di lasciare Duke in conformità con il metodo Safe Harbor. Nessun PHI verrà trasmesso. I dati saranno trasmessi a Genentech utilizzando Duke Box.

Genentech fornirà al PI tutti i risultati della genotipizzazione in un formato adeguato. Inoltre, Genentech fornirà al PI la possibilità di ottenere previsioni utilizzando il modello predittivo sviluppato.

Fase II: validazione prospettica del modello predittivo

Per la Fase II, nuovi soggetti saranno reclutati in modo prospettico dalla clinica del Dr. Medeiros presso il Duke Eye Center per testare il modello predittivo per identificare una rapida progressione. I dati di base sulle variabili cliniche e sulla genotipizzazione saranno raccolti da questi soggetti e le variabili rilevanti saranno inserite nel modello predittivo per ottenere previsioni. I pazienti saranno quindi seguiti in modo prospettico con test strutturali e funzionali intensivi basati su cluster presso il laboratorio del Dr. Medeiros. I test includeranno l'imaging SD OCT della testa del nervo ottico, della macula e dello strato di fibre nervose retiniche, nonché test del campo visivo con lo Swedish Testing Algorithm (SITA) 24-2. I soggetti saranno sottoposti a 3 gruppi di test al basale, 6 mesi e 1 anno, con ogni gruppo costituito da 5 test ripetuti acquisiti entro un intervallo di 2-3 settimane. Le previsioni del modello verranno quindi confrontate con le effettive osservazioni prospettiche della progressione per valutarne l'efficacia. Per la Fase II verrà utilizzato un campione di 200 occhi di 100 soggetti.

Durata dello studio:

Fase I - Raccolta del campione di sangue: 2 anni Fase II - Scambio dati e sviluppo/validazione del modello predittivo: 1 anno