Opracowanie i walidacja modelu do przewidywania szybkiej progresji jaskry

Celem tego badania jest uzyskanie danych genetycznych na dobrze zdefiniowanej populacji pacjentów z jaskrą, którzy mieli dokładne pomiary tempa zmian strukturalnych i funkcjonalnych w czasie, opracowanie modelu predykcyjnego dla szybkiego postępu jaskry, a następnie ocena skuteczności modelu predykcyjnego w prospektywnej kohorcie pacjentów.

Badacze stawiają hipotezę, że włączenie danych genetycznych i klinicznych doprowadzi do potężnego modelu do przewidywania tempa zmian w chorobie.

Jaskra jest chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną postępującą utratą komórek zwojowych siatkówki (RGC) związaną z charakterystycznymi zmianami strukturalnymi w nerwie wzrokowym i warstwie włókien nerwowych siatkówki (RNFL). Uraz nerwowy może spowodować nieodwracalną utratę wzroku i niepełnosprawność. Wykrywanie progresji odgrywa kluczową rolę w diagnostyce i leczeniu jaskry. Jednakże, chociaż większość pacjentów z jaskrą wykazuje pewne oznaki progresji, jeśli są obserwowane wystarczająco długo, tempo pogorszenia może być wśród nich bardzo zmienne. Podczas gdy większość pacjentów postępuje stosunkowo wolno, inni mają agresywną chorobę z szybkim pogorszeniem, które może ostatecznie doprowadzić do niepełnosprawności, jeśli nie zostaną podjęte odpowiednie interwencje.

Wykazano, że wiele czynników ryzyka jest związanych z progresją jaskry, takich jak między innymi starszy wiek, wysokie ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP), cienka rogówka, obecność krwotoku krążkowego. Jednak wcześniejsze próby opracowania modeli, które mogą przewidywać przyszłe tempo postępu choroby, były ograniczone. Na przykład „kalkulator ryzyka” dla postępującej jaskry opracowany przez De Moraesa i wsp. miał R2 wynoszący zaledwie 13%, aby wyjaśnić tempo postępu choroby. Tak ograniczoną zdolność przewidywania można w dużej mierze wytłumaczyć różną wrodzoną podatnością poszczególnych oczu na czynniki ryzyka, takie jak ciśnienie wewnątrzgałkowe. W rzeczywistości dobrze wiadomo, że niektóre oczy mogą ulec szybkiemu pogorszeniu pomimo stosunkowo niskiego poziomu IOP i odwrotnie.

Opracowanie dokładnego modelu do przewidywania ryzyka szybkiej progresji jaskry spełniłoby niezwykle ważną niezaspokojoną potrzebę, umożliwiając dostosowanie agresywności leczenia i monitorowania do ryzyka. Ponadto doprowadziłoby to do powstania narzędzia, które mogłoby posłużyć do identyfikacji pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem skorzystaliby z interwencji terapeutycznych mających na celu ochronę nerwu wzrokowego, czyli neuroprotekcyjnych. Wykorzystanie predykcyjnych modeli statystycznych może również prowadzić do skuteczniejszych badań klinicznych nad nowymi terapiami neuroprotekcyjnymi, poprzez kierowanie ich do najbardziej potrzebujących populacji pacjentów.

Badanie będzie obejmowało dwa etapy. Faza I obejmie pacjentów wybranych z Duke DrDeramus Registry (DGR), bazy danych elektronicznej dokumentacji medycznej opracowanej przez Laboratorium Wizji, Obrazowania i Wydajności (VIP) dr Medeirosa. Baza danych składa się z osób dorosłych w wieku co najmniej 18 lat z rozpoznaniem jaskry lub podejrzenia jaskry, które zostały ocenione w Duke Eye Center lub jego klinikach satelitarnych w latach 2009-2018. Duke University Institutional Review Board (IRB) zatwierdziła badanie obejmujące założenie bazy danych i analizę progresji zgodnie z protokołem PRO00103899 „Ocena progresji chorób oczu z dużej populacji klinicznej”, z rezygnacją ze świadomej zgody ze względu na retrospektywny charakter tego badania praca.

Niniejszy protokół zostanie przygotowany w celu uzyskania zgody i pobrania materiału genetycznego w celu opracowania modelu statystycznego do przewidywania ryzyka szybkiej progresji jaskry. Ponadto faza II tego badania będzie obejmować prospektywną rekrutację podmiotów do testowania i walidacji modelu predykcyjnego.

Baza danych, która ma być wykorzystana w fazie I, zawiera retrospektywne informacje kliniczne z wizyt początkowych i kontrolnych, w tym kody diagnostyczne i procedur pacjenta, historię medyczną, zdjęcia oraz wyniki wszystkich badań Spectralis Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD OCT) i standardowych automatyczna perymetria (SAP), uzyskana za pomocą Humphrey Field Analyzer. SD OCT i SAP zostały ocenione pod kątem jakości i niezawodności. Wykluczono obrazy SD OCT o jakości poniżej 15 dB oraz testy SAP z wynikami fałszywie dodatnimi większymi niż 15% lub stratami fiksacji większymi niż 33%.

Faza I: Pobranie materiału genetycznego

Pacjenci zostaną włączeni, jeśli na początku badania mieli jaskrę pierwotną otwartego kąta (POAG) lub podejrzenie jaskry na podstawie kodów Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD). Wybór pacjentów będzie oparty na analizie retrospektywnych, anonimowych danych zebranych w ramach PRO00103899 „Ocena progresji chorób oczu z dużej populacji klinicznej”, PI Dr Felipe Medeiros. Baza danych zawiera dane podłużne od osób, które zostały ocenione w Duke Eye Center i satelitach. Klasyfikacja oczu jako szybko i wolno postępujących będzie oparta na historycznych danych OCT i SAP dostępnych w bazie danych. Wstępna analiza zidentyfikowała 15 394 pacjentów w bazie danych, którzy mają podłużne SD OCT i SAP. Spośród nich 33% zostało zidentyfikowanych z co najmniej szybką progresją za pomocą SD OCT, a 15% za pomocą SAP, zgodnie z definicjami podanymi w poniższej tabeli. Wyklucza się badania wykonywane po jakimkolwiek rozpoznaniu odwarstwienia siatkówki, guzów siatkówki lub naczyniówki złośliwych, niejaskrowych zaburzeń nerwu wzrokowego i dróg wzrokowych oraz niedrożności siatkówki żylnej lub tętniczej zgodnie z kodami ICD. Ponadto badania wykonane po leczeniu pan-fotokoagulacją, zgodnie z kodami Current Procedural Terminology (CPT), są wyłączone z analizy wskaźników progresji.

Korzystając z istniejących danych dotyczących grubości SD OCT RNFL i SAP, oczy zostaną sklasyfikowane jako osoby o powolnej, umiarkowanej, szybkiej i katastrofalnej progresji. przedmiotów rozwijających się w tempie wolnym x szybkim. Jednak rzeczywiste ilościowe tempo progresji będzie również dostępne do analizy związku z markerami genetycznymi.

Warto zauważyć, że ze względu na charakter związku struktury i funkcji testy te mogą identyfikować różnych pacjentów jako osoby z szybką progresją, ale oba są istotne klinicznie. Powolne postępy będą miały powolny postęp w obu testach.

Pobieranie materiału genetycznego

Faza I tej propozycji ma na celu rekrutację 5000 pacjentów w okresie 2 lat w celu pobrania próbek krwi, które zostaną przetworzone w celu ekstrakcji DNA i genotypowania. Pacjenci zostaną wybrani z bazy danych DGR i będą kontaktować się z nimi telefonicznie, pocztą lub e-mailem przy użyciu ustandaryzowanego scenariusza i procedury. Pacjenci będą zapraszani na jednorazową wizytę w celu pobrania krwi. 10 ml krwi zostanie pobrane przy użyciu standardowych procedur. Próbki zostaną pozbawione cech identyfikacyjnych i otrzymają zamaskowany identyfikator (ID), który będzie odpowiadał istniejącemu zamaskowanemu identyfikatorowi w bazie danych DGR. 2 ml zostanie przesłane do firmy Genentech przy użyciu zamrożonych próbek do genotypowania przy użyciu zestawu Illumina Global Screening Array (GSA). Pozostała część będzie przetwarzana i przechowywana w Duke Eye Center. Próbki te mogą być przechowywane przez czas nieokreślony lub do wyczerpania. Próbki te nie będą dostępne do celów diagnostycznych ani terapeutycznych.

Test genetyczny służy wyłącznie do celów badawczych. Testy badawcze nie są używane jako testy diagnostyczne dla jakiejkolwiek choroby lub schorzenia. Pacjenci nie otrzymają żadnych wyników z tego badania, chyba że wykażą ryzyko poważnej choroby, którą można leczyć, takiej jak ta opisana w raporcie American College of Medical Genetics and Genomics w celu ujawnienia przypadkowych wyników. Przypadkowe ustalenia zostaną potwierdzone przez zatwierdzone laboratorium przed przekazaniem pacjentowi lub jego lekarzowi. Badacze skontaktują się z IRB, gdy zostanie poczynione przypadkowe odkrycie, które wydaje się być uzasadnione klinicznie, a w szczególności, jeśli dotyczy poważnego lub zagrażającego życiu stanu, w celu omówienia konkretnych okoliczności i najlepszego postępowania. Za zgodą badanego próbka krwi może zostać anonimowo udostępniona innym badaczom do celów badawczych. Takie badania będą ściśle anonimowe. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Ustawą o zakazie dyskryminacji w zakresie informacji genetycznych (GINA), a PHI będą przechowywane w poufnym, bezpiecznym miejscu w Duke University Health System (DUHS), dostępnym tylko dla upoważnionych członków zespołu badawczego i nie będą ujawniane stronom trzecim , z wyjątkiem przypadków opisanych powyżej lub wymaganych przez prawo.

Opracowanie predykcyjnego modelu statystycznego

Opracowanie modelu predykcyjnego dla szybkiego postępu zostanie przeprowadzone we współpracy z Genentech. Genentech będzie odpowiedzialny za genotypowanie próbek. Dane, które mają zostać przesłane do Genentech, będą obejmować obrazy SD OCT i dane pola widzenia, a także ogólne dane kliniczne, takie jak płeć, rasa, wiek w czasie badania (ograniczony do >90, jeśli jest starszy niż 90), ciśnienie wewnątrzgałkowe w czasie, osiowe długość, grubość centralnej rogówki, wyniki badania okulistycznego w czasie, kody ICD i CPT. Wszystkie dane zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację przed opuszczeniem firmy Duke zgodnie z metodą „bezpiecznej przystani”. Żadne PHI nie zostaną przesłane. Dane będą przesyłane do Genentech za pomocą Duke Box.

Genentech dostarczy PI wszystkie wyniki genotypowania w odpowiednim formacie. Dodatkowo Genentech zapewni PI możliwość pozyskiwania predykcji z wykorzystaniem opracowanego modelu predykcyjnego.

Faza II: Prospektywna walidacja modelu predykcyjnego

W fazie II nowi pacjenci będą prospektywnie rekrutowani z kliniki dr Medeirosa w Duke Eye Center w celu przetestowania modelu predykcyjnego w celu identyfikacji szybkiego postępu. Dane wyjściowe dotyczące zmiennych klinicznych i genotypowania zostaną zebrane od tych osób, a odpowiednie zmienne zostaną wprowadzone do modelu predykcyjnego w celu uzyskania prognoz. Pacjenci będą następnie prospektywnie obserwowani za pomocą intensywnych testów strukturalnych i funkcjonalnych opartych na klastrach w laboratorium dr Medeirosa. Badanie obejmie obrazowanie SD OCT głowy nerwu wzrokowego, plamki żółtej i warstwy włókien nerwowych siatkówki, a także badanie pola widzenia za pomocą szwedzkiego algorytmu testowego (SITA) 24-2. Uczestnicy zostaną poddani 3 grupom testów na początku badania, po 6 miesiącach i 1 roku, przy czym każdy zespół będzie składał się z 5 powtarzanych testów uzyskanych w odstępie od 2 do 3 tygodni. Prognozy z modelu zostaną następnie porównane z rzeczywistymi prospektywnymi obserwacjami progresji, aby ocenić ich skuteczność. W fazie II wykorzystana zostanie próba 200 oczu od 100 osób.

Czas trwania nauki:

Faza I – Pobieranie próbek krwi: 2 lata Faza II – Wymiana danych i rozwój/walidacja modelu predykcyjnego: 1 rok