Desenvolvimento e validação de um modelo para prever a progressão rápida do glaucoma

O objetivo deste estudo é obter dados genéticos em uma população bem definida de pacientes com glaucoma que tiveram medições precisas das taxas de mudança estrutural e funcional ao longo do tempo, desenvolver um modelo preditivo para progressão rápida no glaucoma e, posteriormente, avaliar a eficácia do modelo preditivo em uma coorte prospectiva de pacientes.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que a incorporação de dados genéticos e clínicos levará a um modelo poderoso para prever as taxas de mudança na doença.

O glaucoma é uma doença neurodegenerativa causada pela perda progressiva de células ganglionares da retina (RGC) associada a alterações estruturais características no nervo óptico e na camada de fibras nervosas da retina (RNFL). O insulto neural pode resultar em perda irreversível de visão e incapacidade. A detecção da progressão desempenha um papel central no diagnóstico e tratamento do glaucoma. No entanto, embora a maioria dos pacientes com glaucoma mostre alguma evidência de progressão se acompanhada por tempo suficiente, a taxa de deterioração pode ser altamente variável entre eles. Enquanto a maioria dos pacientes progride de forma relativamente lenta, outros têm uma doença agressiva com rápida deterioração, que pode eventualmente resultar em incapacidade, a menos que ocorram intervenções apropriadas.

Muitos fatores de risco demonstraram estar associados à progressão do glaucoma, como idade avançada, pressão intraocular (PIO) elevada, córneas finas, presença de hemorragia discal, entre outros. No entanto, as tentativas anteriores de desenvolver modelos que podem prever taxas futuras de progressão da doença foram limitadas. Por exemplo, uma "calculadora de risco" para glaucoma progressivo desenvolvida por De Moraes et al tinha um R2 de apenas 13% para explicar as taxas de progressão da doença. Essa capacidade preditiva limitada pode ser amplamente explicada pela diferente suscetibilidade inerente dos olhos individuais a fatores de risco, como a PIO. De fato, é bem conhecido que certos olhos podem desenvolver deterioração rápida apesar dos níveis de PIO relativamente baixos e vice-versa.

O desenvolvimento de um modelo preciso para prever o risco de progressão rápida no glaucoma preencheria uma necessidade não atendida extremamente importante, permitindo adequar a agressividade do tratamento e o monitoramento de acordo com o risco. Além disso, levaria a uma ferramenta que poderia ser usada para identificar pacientes que provavelmente se beneficiariam de intervenções terapêuticas destinadas a proteger o nervo óptico, ou seja, neuroprotetoras. O uso de modelos estatísticos preditivos também pode levar a ensaios clínicos mais eficazes que investigam novas terapias neuroprotetoras, visando populações de pacientes com maior necessidade.

O estudo envolverá duas fases. A Fase I incluirá pacientes selecionados do Duke Glaucoma Registry (DGR), um banco de dados de prontuários eletrônicos desenvolvido pelo Laboratório de Visão, Imagem e Performance (VIP) do Dr. Medeiros. O banco de dados consiste em adultos com pelo menos 18 anos de idade com diagnósticos de glaucoma ou suspeitos de glaucoma que foram avaliados no Duke Eye Center ou em suas clínicas satélites entre 2009 e 2018. O Conselho de Revisão Institucional da Duke University (IRB) aprovou o estudo envolvendo a configuração do banco de dados e a análise da progressão sob o protocolo PRO00103899 "Avaliação da progressão de doenças oculares de uma grande população clínica", com isenção de consentimento informado devido à natureza retrospectiva deste trabalhar.

O presente protocolo será preparado para envolver o consentimento e a coleta de material genético para o desenvolvimento de um modelo estatístico para prever o risco de progressão rápida do glaucoma. Além disso, a Fase II deste estudo envolverá o recrutamento prospectivo de indivíduos para teste e validação do modelo preditivo.

O banco de dados a ser usado na Fase I contém informações clínicas retrospectivas das visitas iniciais e de acompanhamento, incluindo códigos de diagnóstico e procedimento do paciente, histórico médico, fotografias e os resultados de todas as tomografias de coerência óptica Spectralis Spectral-Domain (SD OCT) e padrão perimetria automatizada (SAP), adquirida com o Humphrey Field Analyzer. SD OCT e SAP foram avaliados quanto à qualidade e confiabilidade. Foram excluídas imagens SD OCT com qualidade inferior a 15 dB e testes SAP com resultados falso-positivos superiores a 15% ou perdas de fixação superiores a 33%.

Fase I: Coleta de material genético

Os pacientes serão incluídos se tiverem glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) ou suspeita de glaucoma com base nos códigos da Classificação Internacional de Doenças (CID) no início do estudo. A seleção dos participantes será baseada na análise de dados retrospectivos não identificados coletados como parte do PRO00103899 "Avaliação da progressão de doenças oculares de uma grande população clínica", PI Dr Felipe Medeiros. O banco de dados contém dados longitudinais de indivíduos que foram avaliados no Duke Eye Center e satélites. A classificação dos olhos como progressores rápidos versus progressores lentos será baseada nos dados históricos de OCT e SAP disponíveis no banco de dados. A análise preliminar identificou 15.394 indivíduos no banco de dados que têm SD OCT e SAP longitudinais. Destes, 33% foram identificados com progressão pelo menos rápida por SD OCT e 15% por SAP, de acordo com as definições fornecidas na tabela abaixo. Testes realizados após qualquer diagnóstico de descolamento de retina, tumores de retina ou coroide malignos, distúrbios não-glaucomatosos do nervo óptico e das vias visuais e oclusão venosa ou arterial da retina de acordo com os códigos da CID são excluídos. Além disso, os testes realizados após o tratamento com pan-fotocoagulação, de acordo com os códigos da Current Procedural Terminology (CPT), são excluídos da análise das taxas de progressão.

Usando os dados existentes sobre SD OCT RNFL e SAP, os olhos serão classificados como progressores lentos, moderados, rápidos e catastróficos. de indivíduos progredindo em taxas lentas x rápidas pode ser alcançado. No entanto, a taxa quantitativa real de progressão também estará disponível para análise da relação com marcadores genéticos.

É importante observar que, devido à natureza da relação entre estrutura e função, esses testes podem identificar diferentes pacientes como progressores rápidos, mas ambos são clinicamente relevantes. Progressores lentos terão progressão lenta em ambos os testes.

Coleta de material genético

A Fase I desta proposta visa recrutar 5.000 pacientes em um período de 2 anos para obtenção de amostras de sangue que serão processadas para extração de DNA e genotipagem. Os pacientes serão selecionados a partir do banco de dados do DGR e serão contatados por telefone, correio ou e-mail usando um roteiro e procedimento padronizado. Os pacientes serão convidados para uma única visita para coleta de sangue. 10 ml de sangue serão coletados usando procedimentos padrão. As amostras serão desidentificadas e receberão uma identificação mascarada (ID) que corresponderá à ID mascarada existente na base de dados do DGR. 2 ml serão enviados à Genentech usando amostras congeladas para genotipagem usando o kit Illumina Global Screening Array (GSA). O restante será processado e armazenado no Duke Eye Center. Essas amostras podem ser mantidas indefinidamente ou até que se esgotem. Essas amostras não estarão disponíveis para fins diagnósticos ou terapêuticos.

O teste genético é apenas para fins de pesquisa. Os testes de pesquisa não estão sendo usados ​​como testes de diagnóstico para qualquer doença ou doença. Os indivíduos não receberão resultados deste estudo, a menos que indiquem um risco de doença grave tratável, como os descritos no relatório do American College of Medical Genetics and Genomics para divulgação de achados incidentais. Descobertas incidentais serão confirmadas por um laboratório aprovado antes de fornecer a um sujeito ou seu médico. Os investigadores entrarão em contato com o IRB quando for feito um achado incidental que pareça ser clinicamente acionável e, em particular, se estiver relacionado a uma condição grave ou com risco de vida, para discutir as circunstâncias específicas e a melhor forma de proceder. Com a permissão do sujeito, a amostra de sangue pode ser compartilhada anonimamente com outros investigadores para fins de pesquisa. Tal pesquisa será estritamente anônima. O estudo seguirá a Lei de Não Discriminação de Informações Genéticas (GINA) e o PHI será mantido em um local seguro e confidencial no Duke University Health System (DUHS), acessível apenas por membros autorizados da equipe do estudo e não será divulgado a terceiros , exceto conforme descrito acima ou exigido por lei.

Desenvolvimento de Modelo Estatístico Preditivo

O desenvolvimento do modelo preditivo para progressão rápida será realizado em colaboração com a Genentech. A Genentech será responsável pela genotipagem das amostras. Os dados a serem transferidos para a Genentech incluirão imagens SD OCT e dados de campo visual, bem como dados clínicos gerais, como gênero, raça, idade no momento do teste (limitado a > 90 se for superior a 90), pressões intraoculares ao longo do tempo, axiais comprimento, espessura central da córnea, resultados do exame oftalmológico ao longo do tempo, códigos ICD e CPT. Todos os dados serão desidentificados antes de deixar a Duke de acordo com o Método Safe Harbor. Nenhum PHI será transmitido. Os dados serão transmitidos para Genentech usando Duke Box.

A Genentech fornecerá ao PI todos os resultados da genotipagem em um formato adequado. Além disso, a Genentech fornecerá ao PI a capacidade de obter previsões usando o modelo preditivo desenvolvido.

Fase II: Validação Prospectiva do Modelo Preditivo

Para a Fase II, novos indivíduos serão recrutados prospectivamente na clínica do Dr. Medeiros no Duke Eye Center para testar o modelo preditivo para identificar a progressão rápida. Dados de linha de base sobre variáveis ​​clínicas e genotipagem serão coletados desses indivíduos e as variáveis ​​relevantes serão inseridas no modelo preditivo para obter previsões. Os pacientes serão então acompanhados prospectivamente com testes estruturais e funcionais intensivos baseados em cluster no laboratório do Dr. Medeiros. Os testes incluirão imagens SD OCT da cabeça do nervo óptico, mácula e camada de fibras nervosas da retina, bem como testes de campo visual com o algoritmo de teste sueco (SITA) 24-2. Os indivíduos serão submetidos a 3 grupos de testes na linha de base, 6 meses e 1 ano, com cada grupo consistindo em 5 testes repetidos adquiridos em um intervalo de 2 a 3 semanas. As previsões do modelo serão então comparadas com as observações prospectivas reais de progressão para avaliar sua eficácia. Um tamanho de amostra de 200 olhos de 100 indivíduos será usado para a Fase II.

Duração do estudo:

Fase I - Coleta de Amostras de Sangue: 2 anos Fase II - Intercâmbio de dados e desenvolvimento/validação do modelo preditivo: 1 ano