녹내장의 빠른 진행을 예측하기 위한 모델의 개발 및 검증

이 연구의 목적은 시간 경과에 따른 구조적 및 기능적 변화율을 정확하게 측정한 잘 정의된 녹내장 환자 집단에 대한 유전 데이터를 얻고 녹내장의 빠른 진행을 위한 예측 모델을 개발한 다음 효능을 평가하는 것입니다. 전향적 환자 코호트에서 예측 모델의

연구자들은 유전자 및 임상 데이터를 통합하면 질병의 변화율을 예측하는 강력한 모델이 될 것이라고 가정합니다.

녹내장은 시신경 및 망막 신경 섬유층(RNFL)의 특징적인 구조적 변화와 관련된 진행성 망막 신경절 세포(RGC) 손실에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환입니다. 신경 손상은 돌이킬 수 없는 시력 상실과 장애를 초래할 수 있습니다. 진행 감지는 녹내장의 진단 및 관리에서 중심적인 역할을 합니다. 그러나 대부분의 녹내장 환자가 충분히 오래 추적하면 진행의 일부 증거를 보일지라도 악화 속도는 그들 사이에서 매우 다양할 수 있습니다. 대부분의 환자는 상대적으로 느리게 진행되지만 다른 환자는 빠르게 악화되는 공격적인 질병을 가지고 있어 적절한 개입이 이루어지지 않으면 결국 장애를 초래할 수 있습니다.

고령, 높은 안압(IOP), 얇은 각막, 디스크 출혈의 존재 등과 같은 많은 위험 요인이 녹내장 진행과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 미래의 질병 진행률을 예측할 수 있는 모델을 개발하려는 이전의 시도는 제한적이었습니다. 예를 들어, De Moraes 등이 개발한 진행성 녹내장에 대한 "위험 계산기"는 질병 진행률을 설명하기 위해 R2가 13%에 불과했습니다. 이러한 제한된 예측 능력은 IOP와 같은 위험 요인에 대한 개별 눈의 고유한 감수성이 다르기 때문에 크게 설명될 수 있습니다. 사실, 어떤 눈은 상대적으로 낮은 IOP 수준에도 불구하고 급속한 악화가 발생할 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지라는 것은 잘 알려져 있습니다.

녹내장의 빠른 진행 위험을 예측하기 위한 정확한 모델의 개발은 위험에 따라 치료 공격성을 조정하고 모니터링할 수 있도록 함으로써 매우 중요한 미충족 요구를 충족시킬 것입니다. 또한, 시신경을 보호하기 위해 고안된 치료적 개입, 즉 신경 보호로부터 가장 혜택을 받을 수 있는 환자를 식별하는 데 사용할 수 있는 도구로 이어질 것입니다. 예측 통계 모델을 사용하면 가장 필요한 환자 집단을 대상으로 새로운 신경 보호 요법을 조사하는 보다 효과적인 임상 시험으로 이어질 수 있습니다.

이 연구에는 두 단계가 포함됩니다. 1단계에는 Medeiros 박사의 VIP(Vision, Imaging and Performance) 실험실에서 개발한 전자 의료 기록 데이터베이스인 Duke Glaucoma Registry(DGR)에서 선택된 환자가 포함됩니다. 이 데이터베이스는 2009년에서 2018년 사이에 Duke Eye Center 또는 위성 클리닉에서 평가된 녹내장 또는 녹내장 의심 진단이 있는 18세 이상의 성인으로 구성됩니다. Duke University Institutional Review Board(IRB)는 프로토콜 PRO00103899 "대규모 임상 집단에서 안구 질환의 진행 평가"에 따라 데이터베이스 설정 및 진행 분석을 포함하는 연구를 승인했으며, 이 연구의 소급적 특성으로 인해 정보에 입각한 동의를 포기했습니다. 일하다.

현재 프로토콜은 녹내장에서 빠른 진행의 위험을 예측하기 위한 통계 모델을 개발하기 위한 유전 물질의 동의 및 수집을 포함하도록 준비될 것입니다. 또한 이 연구의 2단계에서는 예측 모델의 테스트 및 검증을 위한 전향적 피험자 모집이 포함될 것입니다.

1상에서 사용될 데이터베이스에는 환자 진단 및 시술 코드, 병력, 사진, 모든 Spectralis Spectral-Domain 광간섭 단층촬영(SD OCT) 및 표준 Humphrey Field Analyzer로 얻은 SAP(automated perimetry). SD OCT와 SAP는 품질과 신뢰성에 대한 평가를 받았습니다. 품질이 15dB 미만인 SD OCT 이미지는 제외되었으며 위양성 결과가 15% 이상이거나 고정 손실이 33% 이상인 SAP 테스트도 제외되었습니다.

1단계: 유전 물질 수집

원발성 개방각 녹내장(POAG)이 있거나 기준선에서 국제 질병 분류(ICD) 코드에 따라 녹내장이 의심되는 환자가 포함됩니다. PI Dr Felipe Medeiros의 PRO00103899 "대규모 임상 모집단에서 안구 질환의 진행 평가"의 일부로 수집된 후향적 비식별 데이터 분석을 기반으로 피험자를 선택합니다. 데이터베이스에는 Duke Eye Center 및 인공위성에서 평가된 대상의 세로 데이터가 포함되어 있습니다. 빠른 진행자와 느린 진행자로 눈을 분류하는 것은 데이터베이스에서 사용 가능한 과거 OCT 및 SAP 데이터를 기반으로 합니다. 예비 분석은 종단 SD OCT 및 SAP가 있는 데이터베이스에서 15,394명의 주제를 식별했습니다. 이 중 33%는 아래 표에 제공된 정의에 따라 SD OCT 및 SAP에 의해 15%가 빠른 진행으로 확인되었습니다. 망막 박리, 망막 또는 악성 맥락막 종양, 시신경 및 시각 경로의 비녹내장 장애, ICD 코드에 따른 정맥 또는 동맥 망막 폐색의 진단 후 수행된 검사는 제외됩니다. 또한 CPT(Current Procedural Terminology) 코드에 따른 범광응고술 치료 후 시행한 검사는 진행률 분석에서 제외된다.

SD OCT RNFL 두께 및 SAP에 대한 기존 데이터를 사용하여 눈은 느린, 중간, 빠른 및 치명적인 진행자로 분류됩니다. 진행률의 분류는 유전 물질 수집을 위한 환자 모집 목적에 유용하므로 목표 균형 느린 x 빠른 속도로 진행하는 과목 수를 달성할 수 있습니다. 그러나 실제 정량적 진행률은 유전자 마커와의 관계 분석에도 사용할 수 있습니다.

중요한 것은 구조 및 기능 관계의 특성으로 인해 이러한 테스트는 다른 환자를 빠른 진행자로 식별할 수 있지만 둘 다 임상적으로 관련이 있습니다. 진행이 느린 사람은 두 테스트 모두에서 진행이 느립니다.

유전 물질 수집

이 제안의 1단계는 DNA 추출 및 유전자형 분석을 위해 처리될 혈액 샘플을 얻기 위해 2년 동안 5,000명의 환자를 모집하는 것을 목표로 합니다. 환자는 DGR 데이터베이스에서 선택되며 표준화된 스크립트 및 절차를 사용하여 전화, 우편 또는 이메일로 연락을 받게 됩니다. 환자는 채혈을 위해 1회 방문하도록 초대됩니다. 표준 절차를 사용하여 10ml의 혈액을 채취합니다. 샘플은 비식별화되고 DGR 데이터베이스의 기존 마스킹된 ID에 해당하는 마스킹된 식별(ID)을 받습니다. 2ml는 Illumina GSA(Global Screening Array) 키트를 사용하여 유전자형 분석을 위해 냉동 샘플을 사용하여 Genentech로 보내집니다. 나머지는 Duke Eye Center에서 처리 및 보관됩니다. 이러한 샘플은 무한정 또는 소진될 때까지 유지될 수 있습니다. 이러한 샘플은 진단 또는 치료 목적으로 사용할 수 없습니다.

유전자 검사는 연구 목적으로만 사용됩니다. 연구 테스트는 질병이나 질병에 대한 진단 테스트로 사용되지 않습니다. 부수적 발견의 공개에 대한 American College of Medical Genetics and Genomics 보고서에 설명된 것과 같이 치료 가능한 심각한 질병의 위험을 나타내지 않는 한 피험자는 이 연구의 결과를 받지 못할 것입니다. 부수적인 결과는 피험자 또는 해당 의사에게 제공하기 전에 승인된 실험실에서 확인합니다. 조사관은 임상적으로 실행 가능한 것으로 보이는 부수적인 발견이 이루어진 경우, 특히 심각하거나 생명을 위협하는 상태와 관련된 경우 IRB에 연락하여 특정 상황과 최선의 진행 방법을 논의합니다. 피험자의 허락을 받아 혈액 샘플을 연구 목적으로 다른 연구자와 익명으로 공유할 수 있습니다. 이러한 연구는 철저히 익명으로 처리됩니다. 이 연구는 GINA(Genetic Information Nondiscrimination Act)를 따를 것이며 PHI는 Duke University Health System(DUHS)의 기밀 보안 위치에 유지되며 승인된 연구 팀 구성원만 액세스할 수 있으며 제3자에게 공개되지 않습니다. , 위에서 설명한 경우 또는 법에서 요구하는 경우는 제외합니다.

예측 통계 모델 개발

빠른 진행을 위한 예측 모델 개발은 제넨텍과 협업으로 진행된다. Genentech는 샘플의 유전자형 분석을 담당합니다. Genentech로 전송되는 데이터에는 SD OCT 이미지 및 시야 데이터뿐만 아니라 성별, 인종, 테스트 당시 연령(90세 이상인 경우 >90으로 제한), 시간 경과에 따른 안압, 축 방향과 같은 일반 임상 데이터가 포함됩니다. 길이, 중앙 각막 두께, 시간 경과에 따른 안과 검사 결과, ICD 및 CPT 코드. 모든 데이터는 세이프 하버 방법에 따라 Duke를 떠나기 전에 익명화됩니다. PHI는 전송되지 않습니다. 데이터는 Duke Box를 사용하여 Genentech로 전송됩니다.

Genentech는 모든 유전형 분석 결과를 적합한 형식으로 PI에 제공합니다. 또한, 제넨텍은 개발된 예측 모델을 사용하여 예측을 얻을 수 있는 기능을 PI에게 제공할 것입니다.

2단계: 예측 모델의 전향적 검증

2상에서는 듀크 안과 센터의 메데이로스 박사의 클리닉에서 빠른 진행을 식별하기 위한 예측 모델 테스트를 위해 새로운 피험자를 모집할 예정입니다. 임상 변수 및 유전자형에 대한 기본 데이터는 이러한 피험자로부터 수집되고 관련 변수는 예측을 얻기 위해 예측 모델에 입력됩니다. 그런 다음 환자는 Dr. Medeiros의 연구실에서 클러스터 기반 집중 구조 및 기능 테스트를 전향적으로 추적하게 됩니다. 테스트에는 스웨덴 테스트 알고리즘(SITA) 24-2를 사용한 시야 테스트뿐만 아니라 시신경 머리, 황반 및 망막 신경 섬유층의 SD OCT 이미징이 포함됩니다. 피험자는 기준선, 6개월 및 1년에 3개의 테스트 클러스터를 거치게 되며 각 클러스터는 2~3주 간격으로 획득한 5개의 반복 테스트로 구성됩니다. 그런 다음 모델의 예측을 진행의 실제 전향적 관찰과 비교하여 효능을 평가합니다. 100명의 피험자 200안의 샘플 크기가 II상에 사용될 것입니다.

연구 기간:

1상 - 혈액 샘플 수집: 2년 2상 - 데이터 교환 및 예측 모델의 개발/검증: 1년