Ontwikkeling en validatie van een model om snelle progressie bij DrDeramus te voorspellen

Het doel van deze studie is het verkrijgen van genetische gegevens over een goed gedefinieerde populatie van patiënten met DrDeramus die nauwkeurige metingen van de snelheid van structurele en functionele verandering in de loop van de tijd hadden, een voorspellend model ontwikkelen voor snelle progressie van DrDeramus en vervolgens de werkzaamheid beoordelen van het voorspellende model in een prospectief patiëntencohort.

De onderzoekers veronderstellen dat het integreren van genetische en klinische gegevens zal leiden tot een krachtig model om de mate van verandering in de ziekte te voorspellen.

Glaucoom is een neurodegeneratieve ziekte die wordt veroorzaakt door progressief verlies van retinale ganglioncellen (RGC), geassocieerd met karakteristieke structurele veranderingen in de oogzenuw en de retinale zenuwvezellaag (RNFL). De neurale beschadiging kan leiden tot onomkeerbaar verlies van gezichtsvermogen en invaliditeit. Detectie van progressie speelt een centrale rol bij de diagnose en behandeling van glaucoom. Hoewel de meeste DrDeramus-patiënten enig bewijs van progressie zullen vertonen als ze lang genoeg worden gevolgd, kan de snelheid van achteruitgang bij hen zeer variabel zijn. Terwijl de meeste patiënten relatief langzaam vooruitgang boeken, hebben anderen een agressieve ziekte met snelle achteruitgang, wat uiteindelijk kan resulteren in invaliditeit, tenzij de juiste interventies plaatsvinden.

Er is aangetoond dat veel risicofactoren verband houden met de progressie van glaucoom, zoals hogere leeftijd, hoge intraoculaire druk (IOP), dunne hoornvliezen, aanwezigheid van schijfbloeding, onder andere. Eerdere pogingen om modellen te ontwikkelen die toekomstige ziekteprogressie kunnen voorspellen, waren echter beperkt. Een "risicocalculator" voor progressief glaucoom, ontwikkeld door De Moraes et al, had bijvoorbeeld een R2 van slechts 13% om de snelheid van ziekteprogressie te verklaren. Een dergelijk beperkt voorspellend vermogen kan grotendeels worden verklaard door de verschillende inherente gevoeligheid van individuele ogen voor risicofactoren zoals IOP. Het is zelfs bekend dat bepaalde ogen ondanks relatief lage IOP-waarden snel kunnen verslechteren en vice versa.

De ontwikkeling van een nauwkeurig model om het risico op snelle progressie van DrDeramus te voorspellen, zou een uiterst belangrijke onvervulde behoefte vervullen door de agressiviteit van de behandeling en monitoring op basis van het risico mogelijk te maken. Bovendien zou het leiden tot een hulpmiddel dat zou kunnen worden gebruikt om patiënten te identificeren die hoogstwaarschijnlijk baat zouden hebben bij therapeutische interventies die zijn ontworpen om de oogzenuw te beschermen, d.w.z. neuroprotectief. Het gebruik van voorspellende statistische modellen zou ook kunnen leiden tot effectievere klinische onderzoeken naar nieuwe neuroprotectieve therapieën, door zich te richten op patiëntenpopulaties die deze het meest nodig hebben.

Het onderzoek zal twee fasen omvatten. Fase I omvat patiënten die zijn geselecteerd uit de Duke Glaucoma Registry (DGR), een database met elektronische medische dossiers die is ontwikkeld door het Vision, Imaging and Performance (VIP) Laboratory van Dr. Medeiros. De database bestaat uit volwassenen van ten minste 18 jaar met glaucoom of glaucoom-verdachte diagnoses die tussen 2009 en 2018 zijn geëvalueerd in het Duke Eye Center of zijn satellietklinieken. De Institutional Review Board (IRB) van de Duke University keurde de studie goed met het opzetten van een database en analyse van de progressie onder protocol PRO00103899 "Evaluation of progress of eye disease from a large clinical populatie", met afstand van geïnformeerde toestemming vanwege de retrospectieve aard van deze werk.

Het huidige protocol zal worden opgesteld om toestemming te geven en genetisch materiaal te verzamelen voor het ontwikkelen van een statistisch model voor het voorspellen van het risico van snelle progressie bij DrDeramus. Bovendien omvat fase II van deze studie prospectieve rekrutering van proefpersonen voor het testen en valideren van het voorspellende model.

De in Fase I te gebruiken database bevat retrospectieve klinische informatie van baseline- en follow-upbezoeken, inclusief diagnostische en procedurecodes van de patiënt, medische geschiedenis, foto's en de resultaten van alle Spectralis Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD OCT) en standaard geautomatiseerde perimetrie (SAP), verworven met de Humphrey Field Analyzer. SD OCT en SAP zijn beoordeeld op kwaliteit en betrouwbaarheid. SD OCT-beelden met een kwaliteit van minder dan 15 dB werden uitgesloten en SAP-testen met vals-positieve resultaten van meer dan 15% of fixatieverliezen van meer dan 33% werden ook uitgesloten.

Fase I: Verzameling van genetisch materiaal

Patiënten worden geïncludeerd als ze primair openkamerhoekglaucoom (POAG) of verdenking van glaucoom hadden op basis van de codes van de International Classification of Diseases (ICD) bij baseline. Selectie van proefpersonen zal gebaseerd zijn op analyse van retrospectieve geanonimiseerde gegevens die zijn verzameld als onderdeel van PRO00103899 "Evaluatie van de progressie van oogziekten van een grote klinische populatie", PI Dr. Felipe Medeiros. De database bevat longitudinale gegevens van proefpersonen die zijn geëvalueerd in het Duke Eye Center en satellieten. Classificatie van ogen als snelle versus langzame progressieven zal gebaseerd zijn op historische OCT- en SAP-gegevens die beschikbaar zijn in de database. Voorlopige analyse heeft 15.394 onderwerpen in de database geïdentificeerd die longitudinale SD OCT en SAP hebben. Hiervan is 33% geïdentificeerd met ten minste snelle progressie door SD OCT en 15% door SAP, volgens de definities in de onderstaande tabel. Tests uitgevoerd na elke diagnose van netvliesloslating, netvlies- of kwaadaardige choroïdale tumoren, niet-glaucoomaandoeningen van de optische zenuw en visuele banen, en veneuze of arteriële netvliesocclusie volgens ICD-codes zijn uitgesloten. Bovendien zijn tests die worden uitgevoerd na behandeling met panfotocoagulatie, volgens de codes van de huidige procedurele terminologie (CPT), uitgesloten van de analyse van progressiepercentages.

Met behulp van bestaande gegevens over de dikte van de SD OCT RNFL en SAP, zullen ogen worden geclassificeerd als langzame, matige, snelle en catastrofale progressieven. van onderwerpen die langzaam x snel vooruitgaan kan worden bereikt. De werkelijke kwantitatieve progressiesnelheid zal echter ook beschikbaar zijn voor analyse van de relatie met genetische markers.

Merk op dat deze tests vanwege de aard van de structuur en functierelatie verschillende patiënten kunnen identificeren als snelle progressie, maar beide zijn klinisch relevant. Langzame progressors zullen een langzame progressie hebben op beide tests.

Verzameling van genetisch materiaal

Fase I van dit voorstel is gericht op het rekruteren van 5.000 patiënten over een periode van 2 jaar voor het verkrijgen van bloedmonsters die zullen worden verwerkt voor extractie van DNA en genotypering. Patiënten worden geselecteerd uit de DGR-database en worden gecontacteerd via telefoon, post of e-mail met behulp van een gestandaardiseerd script en procedure. Patiënten worden eenmalig uitgenodigd voor bloedafname. Er wordt 10 ml bloed afgenomen volgens standaardprocedures. De monsters worden geanonimiseerd en krijgen een gemaskeerde identificatie (ID) die overeenkomt met de bestaande gemaskeerde ID in de DGR-database. 2 ml zal naar Genentech worden gestuurd met behulp van bevroren monsters voor genotypering met behulp van de Illumina Global Screening Array (GSA) -kit. De rest wordt verwerkt en opgeslagen in het Duke Eye Center. Deze monsters kunnen voor onbepaalde tijd worden bewaard of totdat ze zijn uitgeput. Deze monsters zijn niet beschikbaar voor diagnostische of therapeutische doeleinden.

De genetische test is alleen voor onderzoeksdoeleinden. De onderzoekstests worden niet gebruikt als diagnostische tests voor welke ziekte dan ook. Proefpersonen krijgen geen resultaten van dit onderzoek tenzij ze aangeven dat er een risico bestaat op een behandelbare ernstige ziekte, zoals beschreven in het rapport van het American College of Medical Genetics and Genomics voor vrijgave van nevenbevindingen. Incidentele bevindingen zullen worden bevestigd door een erkend laboratorium voordat ze worden verstrekt aan een proefpersoon of zijn/haar arts. De onderzoekers nemen contact op met de IRB als er een nevenbevinding is gedaan die klinisch bruikbaar lijkt, en in het bijzonder als het gaat om een ​​ernstige of levensbedreigende aandoening, om de specifieke omstandigheden te bespreken en hoe verder te gaan. Met toestemming van de proefpersoon kan het bloedmonster voor onderzoeksdoeleinden anoniem worden gedeeld met andere onderzoekers. Dergelijk onderzoek zal strikt anoniem zijn. De studie zal de Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) volgen en PHI zal worden onderhouden op een vertrouwelijke, veilige locatie bij Duke University Health System (DUHS), alleen toegankelijk voor geautoriseerde leden van het onderzoeksteam, en zal niet aan derden worden bekendgemaakt. , behalve zoals hierboven beschreven of vereist door de wet.

Ontwikkeling van voorspellend statistisch model

De ontwikkeling van het voorspellende model voor snelle progressie zal worden uitgevoerd in samenwerking met Genentech. Genentech zal verantwoordelijk zijn voor het genotyperen van de monsters. Gegevens die naar Genentech worden overgedragen, omvatten SD OCT-beelden en gezichtsveldgegevens, evenals algemene klinische gegevens zoals geslacht, ras, leeftijd op het moment van testen (met een maximum van >90 indien ouder dan 90), intraoculaire druk in de loop van de tijd, axiale lengte, dikte van het centrale hoornvlies, resultaten van oogheelkundig onderzoek in de loop van de tijd, ICD- en CPT-codes. Alle gegevens worden geanonimiseerd voordat ze Duke verlaten in overeenstemming met de Safe Harbor-methode. Er wordt geen PHI verzonden. Gegevens worden verzonden naar Genentech met behulp van Duke Box.

Genentech zal de PI voorzien van alle resultaten van genotypering in een geschikt formaat. Daarnaast zal Genentech de PI de mogelijkheid bieden om voorspellingen te doen met behulp van het ontwikkelde voorspellende model.

Fase II: prospectieve validatie van voorspellend model

Voor Fase II zullen prospectief nieuwe proefpersonen worden gerekruteerd uit de kliniek van Dr. Medeiros in het Duke Eye Center voor het testen van het voorspellende model om snelle progressie te identificeren. Basisgegevens over klinische variabelen en genotypering zullen van deze proefpersonen worden verzameld en de relevante variabelen zullen in het voorspellende model worden ingevoerd om voorspellingen te verkrijgen. Patiënten zullen vervolgens prospectief worden gevolgd met clustergebaseerde intensieve structurele en functionele tests in het laboratorium van Dr. Medeiros. Het testen omvat SD OCT-beeldvorming van de oogzenuwkop, macula en retinale zenuwvezellaag, evenals gezichtsveldtesten met het Zweedse testalgoritme (SITA) 24-2. Proefpersonen ondergaan 3 testclusters bij aanvang, 6 maanden en 1 jaar, waarbij elk cluster bestaat uit 5 herhaalde tests die binnen een interval van 2 tot 3 weken worden uitgevoerd. De voorspellingen van het model zullen vervolgens worden vergeleken met de daadwerkelijke prospectieve waarnemingen van progressie om hun doeltreffendheid te beoordelen. Voor fase II wordt een steekproef van 200 ogen van 100 proefpersonen gebruikt.

Studieduur:

Fase I - Afname van bloedmonsters: 2 jaar Fase II - Gegevensuitwisseling en ontwikkeling/validatie van voorspellend model: 1 jaar