A glaukóma gyors progressziójának előrejelzésére szolgáló modell kidolgozása és validálása

A tanulmány célja genetikai adatok beszerzése a glaukómában szenvedő betegek jól körülhatárolható populációjáról, amelyeknél pontos méréseket végeztek a szerkezeti és funkcionális változások arányáról az idő múlásával, prediktív modell kidolgozása a glaukóma gyors progressziójára, majd ezt követően értékelni a hatékonyságot. a prediktív modellt a betegek egy leendő kohorszában.

A kutatók azt feltételezik, hogy a genetikai és klinikai adatok beépítése hatékony modellhez vezet a betegség változásának előrejelzésére.

A glaukóma egy neurodegeneratív betegség, amelyet a retina ganglionsejtek (RGC) progresszív elvesztése okoz, amely a látóideg és a retina idegrostréteg (RNFL) jellegzetes szerkezeti változásaihoz kapcsolódik. Az idegi sérülés visszafordíthatatlan látásvesztéshez és fogyatékossághoz vezethet. A progresszió kimutatása központi szerepet játszik a glaukóma diagnosztizálásában és kezelésében. Mindazonáltal, bár a legtöbb glaukómás betegnél a progresszió bizonyos jeleit mutatják, ha elég hosszú ideig követik őket, a romlás mértéke igen változó lehet közöttük. Míg a legtöbb beteg viszonylag lassan fejlődik, mások agresszív betegségben szenvednek, amely gyorsan romlik, ami végül rokkantságot eredményezhet, hacsak nem történik megfelelő beavatkozás.

Számos kockázati tényezőről kimutatták, hogy összefüggésbe hozható a glaukóma progressziójával, mint például idősebb kor, magas intraokuláris nyomás (IOP), vékony szaruhártya, porckorongvérzés jelenléte, stb. Korlátozottak azonban a korábbi kísérletek olyan modellek kifejlesztésére, amelyek előre jelezhetik a betegség előrehaladásának mértékét. Például a De Moraes és munkatársai által kifejlesztett progresszív glaukóma „kockázat-kalkulátora” R2-értéke mindössze 13% volt a betegség progressziójának megmagyarázására. Az ilyen korlátozott előrejelző képesség nagymértékben magyarázható az egyes szemek eltérő eredendő érzékenységével olyan kockázati tényezőkkel szemben, mint például az IOP. Valójában köztudott, hogy bizonyos szemek a viszonylag alacsony IOP-szint ellenére gyorsan romlanak, és fordítva.

A glaukóma gyors progressziójának kockázatának előrejelzésére szolgáló pontos modell kidolgozása rendkívül fontos kielégítetlen igényt elégítene ki azáltal, hogy lehetővé tenné a kezelés agresszivitásának és a kockázatnak megfelelő monitorozást. Ezenkívül egy olyan eszközhöz vezetne, amellyel azonosítani lehetne azokat a betegeket, akiknek nagy valószínűséggel hasznot húznának a látóideg védelmét célzó terápiás beavatkozások, azaz neuroprotektívek. A prediktív statisztikai modellek alkalmazása hatékonyabb klinikai vizsgálatokhoz is vezethet, amelyek új neuroprotektív terápiákat vizsgálnak, a legszükségesebb betegpopuláció megcélzásával.

A tanulmány két szakaszból áll majd. Az I. fázis a Dr. Medeiros Vision, Imaging and Performance (VIP) Laboratóriuma által kifejlesztett, a Duke Glaucoma Registry (DGR) elektronikus orvosi feljegyzések adatbázisából kiválasztott betegeket foglalja magában. Az adatbázis legalább 18 éves, glaukómában vagy glaukóma gyanús diagnózisban szenvedő felnőtteket tartalmaz, akiket a Duke Eye Centerben vagy annak szatellitklinikáin értékeltek 2009 és 2018 között. A Duke University Institutional Review Board (IRB) jóváhagyta azt a vizsgálatot, amely magában foglalja az adatbázis létrehozását és a progresszió elemzését a PRO00103899 „A szembetegségek progressziójának értékelése nagy klinikai populációból” protokoll szerint, a tájékoztatáson alapuló beleegyezéstől való elállással, mivel ez a vizsgálat retrospektív jellege miatt eltekint. munka.

A jelen protokoll úgy készül, hogy magában foglalja a beleegyezés és a genetikai anyag összegyűjtését a glaukóma gyors progressziójának kockázatának előrejelzésére szolgáló statisztikai modell kidolgozásához. Ezen túlmenően a tanulmány II. fázisa magában foglalja az alanyok leendő toborzását a prediktív modell tesztelésére és validálására.

Az I. fázisban használandó adatbázis retrospektív klinikai információkat tartalmaz a kiindulási és nyomon követési vizitekből, beleértve a páciens diagnosztikai és eljárási kódjait, kórtörténetét, fényképeket, valamint az összes Spectralis Spectral-Domain optikai koherencia tomográfia (SD OCT) és szabvány eredményeit. automatizált perimetria (SAP), amelyet a Humphrey Field Analyzerrel szereztek be. Az SD OCT és az SAP minőségét és megbízhatóságát értékelték. A 15 dB-nél alacsonyabb minőségű SD OCT képeket kizárták, és a 15%-nál nagyobb hamis pozitív eredménnyel vagy 33%-nál nagyobb rögzítési veszteséggel rendelkező SAP-teszteket is kizárták.

I. fázis: Genetikai anyag gyűjtése

Azokat a betegeket is bevonják, akiknek elsődleges nyitott zugú glaukómája (POAG) volt, vagy a Betegségek Nemzetközi Osztályozása (ICD) kódja alapján a glaukóma gyanúja áll fenn. Az alanyok kiválasztása a PRO00103899 „A szembetegségek progressziójának értékelése nagy klinikai populációból” című dokumentum részeként gyűjtött retrospektív, azonosítatlan adatok elemzésén alapul, Dr. Felipe Medeiros, PI. Az adatbázis longitudinális adatokat tartalmaz olyan alanyokról, amelyeket a Duke Eye Centerben és műholdakon értékeltek ki. A szemek gyors és lassú progressziójúak osztályozása az adatbázisban rendelkezésre álló történelmi OCT és SAP adatok alapján történik. Az előzetes elemzés 15 394 alanyt azonosított az adatbázisban, akiknek longitudinális SD OCT és SAP van. Ezek 33%-át legalább gyors progresszióval azonosították az SD OCT és 15%-át az SAP, az alábbi táblázatban megadott definíciók szerint. A retinaleválás, a retina vagy rosszindulatú érhártya daganatok, a látóideg és a látásutak nem glaukómás rendellenességeinek, valamint a vénás vagy artériás retina elzáródásának diagnosztizálása után végzett vizsgálatok kizártak az ICD-kódok szerint. Ezenkívül a pán-fotokoagulációval végzett kezelést követően a Current Procedural Terminology (CPT) kódjainak megfelelően elvégzett tesztek ki vannak zárva a progressziós arány elemzéséből.

Az SD OCT RNFL vastagságára és az SAP-re vonatkozó meglévő adatok felhasználásával a szemeket a lassú, közepes, gyors és katasztrofális progressziójúak közé sorolják. A progresszió ütemének kategorizálása hasznos lesz a genetikai anyag gyűjtése céljából történő betegek toborzása céljából, hogy a cél egyensúlyt teremtsen. lassú x gyors sebességgel haladó alanyok esetében érhető el. A progresszió tényleges kvantitatív üteme azonban elérhető lesz a genetikai markerekkel való kapcsolat elemzéséhez is.

Megjegyzendő, hogy a szerkezet és a funkció kapcsolat természetéből adódóan ezek a tesztek különböző betegeket azonosíthatnak gyors progressziójúként, de mindkettő klinikailag releváns. A lassú haladók mindkét teszten lassú progresszióval rendelkeznek.

Genetikai anyag gyűjtése

A javaslat I. fázisának célja 5000 beteg toborzása 2 év alatt vérminták vételére, amelyeket DNS-kinyeréshez és genotipizáláshoz dolgoznak fel. A betegeket a DGR adatbázisból választják ki, és telefonon, e-mailben vagy e-mailben lépnek kapcsolatba velük szabványos szkript és eljárás segítségével. A betegeket egyszeri látogatásra hívják meg vérvétel céljából. A szokásos eljárásokkal 10 ml vért veszünk. A minták azonosítása megszűnik, és maszkolt azonosítót (ID) kapnak, amely megfelel a DGR adatbázisban lévő maszkolt azonosítónak. 2 ml-t küldünk a Genentechnek fagyasztott minták felhasználásával az Illumina Global Screening Array (GSA) készlet segítségével történő genotipizáláshoz. A maradékot a Duke Eye Centerben dolgozzák fel és tárolják. Ezek a minták korlátlan ideig tárolhatók, vagy amíg ki nem merülnek. Ezek a minták nem állnak rendelkezésre diagnosztikai vagy terápiás célokra.

A genetikai teszt kizárólag kutatási célokat szolgál. A kutatási teszteket nem használják semmilyen betegség vagy betegség diagnosztikai tesztjeként. Az alanyok nem kapnak eredményt ebből a vizsgálatból, hacsak nem utalnak a kezelhető súlyos betegség kockázatára, mint amilyeneket az American College of Medical Genetics and Genomics jelentésében leírtak a véletlen leletek közzétételére. A véletlen leleteket egy jóváhagyott laboratórium megerősíti, mielőtt az alanynak vagy orvosának átadnák. A vizsgálók kapcsolatba lépnek az IRB-vel, ha olyan véletlenszerű leletet észlelnek, amely klinikailag alkalmazhatónak tűnik, és különösen, ha súlyos vagy életveszélyes állapotra vonatkozik, megvitatják a konkrét körülményeket és a legjobb eljárást. Az alany engedélyével a vérminta anonim módon megosztható más nyomozókkal kutatási célokra. Az ilyen kutatás szigorúan anonim lesz. A tanulmány a Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) törvényét követi, és a PHI-t a Duke University Health System (DUHS) bizalmas, biztonságos helyen tartják, amelyhez csak a vizsgálati csoport jogosult tagjai férhetnek hozzá, és nem adják ki harmadik feleknek. , kivéve a fent leírtakat vagy a törvény által előírtakat.

Prediktív statisztikai modell fejlesztése

A gyors előrehaladást biztosító prediktív modell fejlesztése a Genentech-el együttműködve történik. A Genentech lesz a felelős a minták genotipizálásáért. A Genentech számára továbbítandó adatok magukban foglalják az SD OCT-képeket és a látómezőadatokat, valamint az általános klinikai adatokat, mint például a nem, a rassz, a vizsgálat időpontjában érvényes életkor (90 feletti felső határ, ha 90-nél idősebb), az idő függvényében mért intraokuláris nyomás, axiális hossza, központi szaruhártya vastagsága, a szemészeti vizsgálat eredményei az idő függvényében, ICD és CPT kódok. A Safe Harbor módszernek megfelelően minden adatot azonosítunk, mielőtt elhagynánk Duke-ot. A PHI nem kerül továbbításra. Az adatokat a Duke Box segítségével továbbítják a Genentechnek.

A Genentech megfelelő formátumban biztosítja a PI-nek a genotipizálás összes eredményét. Ezen túlmenően a Genentech lehetőséget ad a PI-nek arra, hogy előrejelzéseket kapjon a kifejlesztett prediktív modell segítségével.

II. fázis: A prediktív modell jövőbeli érvényesítése

A II. fázisban új alanyokat vesznek fel Dr. Medeiros Duke Eye Center klinikájáról a prediktív modell tesztelésére a gyors progresszió azonosítása érdekében. A klinikai változókra és a genotipizálásra vonatkozó alapadatokat gyűjtik ezektől az alanyoktól, és a releváns változókat beírják a prediktív modellbe, hogy előrejelzéseket kapjanak. A betegeket ezt követően klaszter alapú intenzív szerkezeti és funkcionális teszteléssel követik majd Dr. Medeiros laboratóriumában. A tesztelés magában foglalja a látóideg fejének, a makula és a retina idegrostrétegének SD OCT képalkotását, valamint a svéd tesztalgoritmus (SITA) 24-2 látóterű vizsgálatát. Az alanyok 3 tesztcsoporton esnek át a kiinduláskor, 6 hónap és 1 év elteltével, és mindegyik klaszter 5 ismételt tesztből áll, amelyeket 2-3 héten belül kell elvégezni. A modellből származó előrejelzéseket ezután összehasonlítják a progresszió tényleges prospektív megfigyeléseivel, hogy értékeljék azok hatékonyságát. A II. fázisban 100 alanyból 200 szem mintát használnak.

A tanulmány időtartama:

I. fázis – Vérmintavétel: 2 év II. fázis – Adatcsere és a prediktív modell fejlesztése/validálása: 1 év