Développement et validation d'un modèle pour prédire la progression rapide du glaucome

Le but de cette étude est d'obtenir des données génétiques sur une population bien définie de patients atteints de glaucome qui avaient des mesures précises des taux de changement structurel et fonctionnel au fil du temps, de développer un modèle prédictif pour la progression rapide du glaucome, puis d'évaluer par la suite l'efficacité du modèle prédictif dans une cohorte prospective de patients.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'incorporation de données génétiques et cliniques conduira à un modèle puissant pour prédire les taux de changement de la maladie.

Le glaucome est une maladie neurodégénérative causée par la perte progressive des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) associée à des modifications structurelles caractéristiques du nerf optique et de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL). L'atteinte neurale peut entraîner une perte irréversible de la vision et une invalidité. La détection de la progression joue un rôle central dans le diagnostic et la prise en charge du glaucome. Cependant, bien que la plupart des patients atteints de glaucome présentent des signes de progression s'ils sont suivis suffisamment longtemps, le taux de détérioration peut être très variable d'un patient à l'autre. Alors que la plupart des patients progressent relativement lentement, d'autres ont une maladie agressive avec une détérioration rapide, qui peut éventuellement entraîner une invalidité à moins que des interventions appropriées n'aient lieu.

Il a été démontré que de nombreux facteurs de risque sont associés à la progression du glaucome, tels que l'âge avancé, une pression intraoculaire élevée (PIO), des cornées minces, la présence d'une hémorragie discale, entre autres. Cependant, les tentatives précédentes pour développer des modèles capables de prédire les taux futurs de progression de la maladie ont été limitées. Par exemple, un "calculateur de risque" pour le glaucome progressif développé par De Moraes et al avait un R2 de seulement 13% pour expliquer les taux de progression de la maladie. Une telle capacité prédictive limitée peut s'expliquer en grande partie par la sensibilité inhérente différente des yeux individuels aux facteurs de risque tels que la PIO. En fait, il est bien connu que certains yeux peuvent développer une détérioration rapide malgré des niveaux de PIO relativement faibles et vice-versa.

Le développement d'un modèle précis pour prédire le risque de progression rapide du glaucome répondrait à un besoin non satisfait extrêmement important en permettant d'adapter l'agressivité du traitement et la surveillance en fonction du risque. De plus, cela conduirait à un outil qui pourrait être utilisé pour identifier les patients qui bénéficieraient très probablement d'interventions thérapeutiques conçues pour protéger le nerf optique, c'est-à-dire neuroprotectrices. L'utilisation de modèles statistiques prédictifs pourrait également conduire à des essais cliniques plus efficaces portant sur de nouvelles thérapies neuroprotectrices, en ciblant les populations de patients qui en ont le plus besoin.

L'étude comportera deux phases. La phase I comprendra des patients sélectionnés à partir du Duke Glaucoma Registry (DGR), une base de données de dossiers médicaux électroniques développée par le laboratoire Vision, Imaging and Performance (VIP) du Dr Medeiros. La base de données se compose d'adultes d'au moins 18 ans atteints de glaucome ou de diagnostics suspects de glaucome qui ont été évalués au Duke Eye Center ou dans ses cliniques satellites entre 2009 et 2018. Le Duke University Institutional Review Board (IRB) a approuvé l'étude impliquant la mise en place d'une base de données et l'analyse de la progression sous le protocole PRO00103899 « Évaluation de la progression des maladies oculaires à partir d'une large population clinique », avec une dispense de consentement éclairé en raison de la nature rétrospective de cette travail.

Le présent protocole sera préparé pour impliquer le consentement et la collecte de matériel génétique pour développer un modèle statistique pour prédire le risque de progression rapide du glaucome. De plus, la phase II de cette étude impliquera le recrutement prospectif de sujets pour tester et valider le modèle prédictif.

La base de données à utiliser dans la phase I contient des informations cliniques rétrospectives sur les visites de référence et de suivi, y compris les codes de diagnostic et de procédure du patient, les antécédents médicaux, les photographies et les résultats de toutes les tomographies en cohérence optique dans le domaine spectral Spectralis (SD OCT) et standard périmétrie automatisée (SAP), acquise avec le Humphrey Field Analyzer. SD OCT et SAP ont été évalués pour leur qualité et leur fiabilité. Les images SD OCT avec une qualité inférieure à 15 dB ont été exclues et les tests SAP avec des résultats faussement positifs supérieurs à 15 % ou des pertes de fixation supérieures à 33 % ont également été exclus.

Phase I : Collecte de matériel génétique

Les patients seront inclus s'ils avaient un glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) ou une suspicion de glaucome selon les codes de la Classification internationale des maladies (CIM) au départ. La sélection des sujets sera basée sur l'analyse de données anonymisées rétrospectives recueillies dans le cadre de PRO00103899 "Évaluation de la progression des maladies oculaires à partir d'une large population clinique", PI Dr Felipe Medeiros. La base de données contient des données longitudinales de sujets qui ont été évalués au Duke Eye Center et par satellites. La classification des yeux en tant que progresseurs rapides ou lents sera basée sur les données historiques OCT et SAP disponibles dans la base de données. L'analyse préliminaire a identifié 15 394 sujets dans la base de données qui ont un SD OCT et un SAP longitudinaux. Parmi ceux-ci, 33 % ont été identifiés avec une progression au moins rapide par SD OCT et 15 % par SAP, selon les définitions fournies dans le tableau ci-dessous. Les tests effectués après tout diagnostic de décollement de la rétine, de tumeurs rétiniennes ou malignes de la choroïde, de troubles non glaucomateux du nerf optique et des voies visuelles, et d'occlusion veineuse ou artérielle de la rétine selon les codes CIM sont exclus. De plus, les tests effectués après un traitement par pan-photocoagulation, selon les codes de la terminologie procédurale actuelle (CPT), sont exclus de l'analyse des taux de progression.

En utilisant les données existantes sur l'épaisseur SD OCT RNFL et le SAP, les yeux seront classés comme progresseurs lents, modérés, rapides et catastrophiques La catégorisation des taux de progression sera utile aux fins du recrutement des patients pour la collecte de matériel génétique, de sorte qu'un équilibre cible des sujets progressant à un rythme lent x rapide peut être atteint. Cependant, le taux quantitatif réel de progression sera également disponible pour l'analyse de la relation avec les marqueurs génétiques.

Il convient de noter qu'en raison de la nature de la relation entre la structure et la fonction, ces tests peuvent identifier différents patients comme progressant rapidement, mais les deux sont cliniquement pertinents. Les progresseurs lents auront une progression lente sur les deux tests.

Collecte de matériel génétique

La phase I de cette proposition vise à recruter 5 000 patients sur une période de 2 ans pour obtenir des échantillons de sang qui seront traités pour l'extraction de l'ADN et le génotypage. Les patients seront sélectionnés à partir de la base de données DGR et seront contactés par téléphone, courrier ou e-mail en utilisant un script et une procédure standardisés. Les patients seront invités à une seule visite pour le prélèvement sanguin. 10 ml de sang seront prélevés selon les procédures standard. Les échantillons seront anonymisés et recevront une identification masquée (ID) qui correspondra à l'ID masqué existant dans la base de données DGR. 2 ml seront envoyés à Genentech à partir d'échantillons congelés pour le génotypage à l'aide du kit Illumina Global Screening Array (GSA). Le reste sera traité et stocké au Duke Eye Center. Ces échantillons peuvent être conservés indéfiniment ou jusqu'à épuisement. Ces échantillons ne seront pas disponibles à des fins diagnostiques ou thérapeutiques.

Le test génétique est uniquement à des fins de recherche. Les tests de recherche ne sont pas utilisés comme tests de diagnostic pour une maladie ou une maladie. Les sujets ne recevront aucun résultat de cette étude à moins qu'ils n'indiquent un risque de maladie grave traitable, comme celles décrites dans le rapport de l'American College of Medical Genetics and Genomics pour la publication de découvertes fortuites. Les découvertes fortuites seront confirmées par un laboratoire agréé avant d'être fournies à un sujet ou à son médecin. Les enquêteurs contacteront la CISR en cas de découverte fortuite qui semble pouvoir donner lieu à une action clinique, et en particulier, si elle est liée à une affection grave ou potentiellement mortelle, pour discuter des circonstances spécifiques et de la meilleure façon de procéder. Avec la permission du sujet, l'échantillon de sang peut être partagé de manière anonyme avec d'autres chercheurs à des fins de recherche. Ces recherches seront strictement anonymes. L'étude suivra la loi sur la non-discrimination en matière d'informations génétiques (GINA) et les PHI seront conservés dans un endroit confidentiel et sécurisé du Duke University Health System (DUHS), accessible uniquement par les membres autorisés de l'équipe d'étude, et ne seront pas divulgués à des tiers. , sauf tel que décrit ci-dessus ou requis par la loi.

Développement d'un modèle statistique prédictif

Le développement du modèle prédictif de progression rapide sera réalisé en collaboration avec Genentech. Genentech sera responsable du génotypage des échantillons. Les données à transférer à Genentech comprendront des images SD OCT et des données de champ visuel, ainsi que des données cliniques générales telles que le sexe, la race, l'âge au moment du test (plafonné à> 90 si plus de 90), les pressions intraoculaires au fil du temps, axial longueur, épaisseur centrale de la cornée, résultats de l'examen ophtalmologique dans le temps, codes ICD et CPT. Toutes les données seront anonymisées avant de quitter Duke conformément à la méthode Safe Harbor. Aucun PHI ne sera transmis. Les données seront transmises à Genentech via Duke Box.

Genentech fournira au PI tous les résultats du génotypage dans un format approprié. De plus, Genentech fournira au PI la possibilité d'obtenir des prédictions à l'aide du modèle prédictif développé.

Phase II : Validation prospective du modèle prédictif

Pour la phase II, de nouveaux sujets seront recrutés de manière prospective dans la clinique du Dr Medeiros au Duke Eye Center pour tester le modèle prédictif afin d'identifier une progression rapide. Des données de base sur les variables cliniques et le génotypage seront recueillies auprès de ces sujets et les variables pertinentes seront entrées dans le modèle prédictif pour obtenir des prédictions. Les patients seront ensuite suivis de manière prospective avec des tests structurels et fonctionnels intensifs basés sur des grappes au laboratoire du Dr Medeiros. Les tests comprendront l'imagerie SD OCT de la tête du nerf optique, de la macula et de la couche de fibres nerveuses rétiniennes, ainsi que des tests de champ visuel avec l'algorithme de test suédois (SITA) 24-2. Les sujets subiront 3 groupes de tests au départ, 6 mois et 1 an, chaque groupe consistant en 5 tests répétés acquis dans un intervalle de 2 à 3 semaines. Les prédictions du modèle seront ensuite comparées aux observations prospectives réelles de progression pour évaluer leur efficacité. Un échantillon de 200 yeux de 100 sujets sera utilisé pour la Phase II.

Durée de l'étude :

Phase I - Prélèvement sanguin : 2 ans Phase II - Échange de données et développement/validation du modèle prédictif : 1 an