Mallin kehittäminen ja validointi glaukooman nopean etenemisen ennustamiseksi

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on saada geneettistä tietoa tarkasti määritellystä glaukoomapotilaiden populaatiosta, jolla oli tarkat mittaukset rakenteellisten ja toiminnallisten muutosten nopeuksista ajan mittaan, kehittää ennustemalli glaukooman nopealle etenemiselle ja arvioida sitten tehoa. ennakoiva malli mahdollisessa potilasryhmässä.

Tutkijat olettavat, että geneettisen ja kliinisen tiedon sisällyttäminen johtaa tehokkaaseen malliin ennustaa sairauden muutosnopeutta.

Glaukooma on neurodegeneratiivinen sairaus, jonka aiheuttaa etenevä verkkokalvon gangliosolujen (RGC) häviäminen, joka liittyy näköhermon ja verkkokalvon hermosäikekerroksen (RNFL) ominaisiin rakenteellisiin muutoksiin. Hermovaurio voi johtaa peruuttamattomaan näön menetykseen ja vammautumiseen. Etenemisen havaitseminen on keskeinen rooli glaukooman diagnosoinnissa ja hoidossa. Vaikka useimmat glaukoomapotilaat osoittavat jonkin verran merkkejä etenemisestä, jos heitä seurataan tarpeeksi kauan, heikkenemisnopeus voi vaihdella suuresti heidän kesken. Vaikka useimmat potilaat etenevät suhteellisen hitaasti, toisilla on aggressiivinen sairaus, joka pahenee nopeasti, mikä voi lopulta johtaa vammautumiseen, ellei asianmukaisia ​​toimenpiteitä tehdä.

Glaukooman etenemiseen on osoitettu liittyvän monia riskitekijöitä, kuten vanhempi ikä, korkea silmänsisäinen paine (IOP), ohuet sarveiskalvot, levyn verenvuoto, mm. Aiemmat yritykset kehittää malleja, jotka voivat ennustaa taudin etenemisen tulevaisuuden, ovat kuitenkin olleet rajallisia. Esimerkiksi De Moraesin et al:n kehittämän progressiivisen glaukooman "riskilaskurin" R2 oli vain 13 %, mikä selittää taudin etenemisnopeudet. Tällainen rajoitettu ennustekyky voidaan suurelta osin selittää yksittäisten silmien erilaisella luontaisella herkkyydellä riskitekijöille, kuten silmänpaineelle. Itse asiassa on hyvin tunnettua, että tietyt silmät voivat huonontua nopeasti suhteellisen alhaisista silmänpainetasoista huolimatta ja päinvastoin.

Tarkan mallin kehittäminen glaukooman nopean etenemisen riskin ennustamiseksi täyttäisi erittäin tärkeän tyydyttämättömän tarpeen mahdollistamalla hoidon aggressiivisuuden ja seurannan räätälöinnin riskin mukaan. Lisäksi se johtaisi työkaluun, jota voitaisiin käyttää sellaisten potilaiden tunnistamiseen, jotka todennäköisimmin hyötyisivät terapeuttisista interventioista, jotka on suunniteltu suojaamaan näköhermoa, eli neuroprotektiivisia. Ennakoivien tilastollisten mallien käyttö voisi myös johtaa tehokkaampiin kliinisiin tutkimuksiin, joissa tutkitaan uusia hermosoluja suojaavia hoitoja kohdentamalla potilasryhmiä eniten tarvitseville.

Tutkimus käsittää kaksi vaihetta. Vaihe I sisältää potilaat, jotka valitaan Duke Glaucoma Registrysta (DGR), joka on Dr. Medeirosin Vision, Imaging and Performance (VIP) -laboratorion kehittämä sähköisten sairauskertomusten tietokanta. Tietokanta koostuu vähintään 18-vuotiaista aikuisista, joilla on glaukooma tai glaukoomaepäilty diagnoosi ja jotka on arvioitu Duke Eye Centerissä tai sen satelliittiklinikoilla vuosina 2009–2018. Duke University Institutional Review Board (IRB) hyväksyi tutkimuksen, joka koski tietokannan perustamista ja etenemisen analysointia protokollan PRO00103899 mukaisesti "Silmäsairauksien etenemisen arviointi suuresta kliinisestä populaatiosta" ja luopui tietoisesta suostumuksesta tämän retrospektiivisen luonteen vuoksi. tehdä työtä.

Tämä protokolla valmistetaan sisältämään suostumuksen ja geneettisen materiaalin keräämisen tilastollisen mallin kehittämiseksi glaukooman nopean etenemisen riskin ennustamiseksi. Lisäksi tämän tutkimuksen vaihe II sisältää koehenkilöiden tulevan rekrytoinnin ennustavan mallin testaamista ja validointia varten.

Vaiheessa I käytettävä tietokanta sisältää retrospektiivisiä kliinisiä tietoja perus- ja seurantakäynneistä, mukaan lukien potilaan diagnostiikka- ja toimenpidekoodit, sairaushistoria, valokuvat sekä kaikkien Spectralis Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD OCT) ja standardien tulokset. automatisoitu perimetria (SAP), hankittu Humphrey Field Analyzerin avulla. SD OCT ja SAP on arvioitu laadun ja luotettavuuden suhteen. SD OCT -kuvat, joiden laatu oli alle 15 dB, suljettiin pois, ja myös SAP-testit, joiden väärät positiiviset tulokset olivat yli 15 % tai kiinnityshäviöt yli 33 %, suljettiin pois.

Vaihe I: Geneettisen materiaalin kerääminen

Potilaat otetaan mukaan, jos heillä oli lähtötilanteessa primaarinen avoimen kulman glaukooma (POAG) tai glaukoomaa epäillään kansainvälisen tautiluokituksen (ICD) koodien perusteella. Kohteiden valinta perustuu retrospektiivisen tunnistamattomien tietojen analyysiin, joka on kerätty osana PRO00103899:ää "Silmäsairauksien etenemisen arviointi suuresta kliinisestä populaatiosta", PI Dr Felipe Medeiros. Tietokanta sisältää pitkittäistietoa kohteista, jotka on arvioitu Duke Eye Centerissä ja satelliiteilla. Silmien luokittelu nopeiksi ja hitaasti eteneviksi perustuu tietokannassa saatavilla oleviin historiallisiin OCT- ja SAP-tietoihin. Alustava analyysi on tunnistanut tietokannasta 15 394 henkilöä, joilla on pitkittäinen SD OCT ja SAP. Näistä 33 %:lla on havaittu vähintään nopea eteneminen SD OCT:n ja 15 % SAP:n perusteella alla olevan taulukon määritelmien mukaisesti. Testit, jotka on tehty verkkokalvon irtauman, verkkokalvon tai pahanlaatuisten suonikalvon kasvainten, näköhermon ja näköteiden ei-glaukomatoottisten sairauksien sekä laskimo- tai valtimoverkkokalvon tukkeuman ICD-koodien mukaan, diagnoosin jälkeen eivät sisälly. Lisäksi nykyisen menettelyterminologian (CPT) koodien mukaan tehdyt testit, jotka on suoritettu yleisfotokoagulaatiohoidon jälkeen, jätetään pois etenemisnopeuksien analyysistä.

Käyttämällä olemassa olevia tietoja SD OCT RNFL:n paksuudesta ja SAP:stä silmät luokitellaan hitaasti, kohtalaisesti, nopeasti ja katastrofaalisesti eteneviin. Etenemisnopeuksien luokittelu on hyödyllistä potilaan värväämiseksi geneettisen materiaalin keräämistä varten, jotta tavoitetasapaino saadaan aikaan. voidaan saavuttaa, kun kohteet etenevät hitaasti x nopeasti. Todellinen kvantitatiivinen etenemisnopeus on kuitenkin käytettävissä myös geneettisten markkerien suhteen analysoimiseksi.

On huomattava, että rakenteen ja toiminnan suhteen luonteen vuoksi nämä testit voivat tunnistaa eri potilaita nopeasti eteneviksi, mutta molemmat ovat kliinisesti merkittäviä. Hitaalla etenemisellä on hidas eteneminen molemmissa testeissä.

Geneettisen materiaalin kokoelma

Tämän ehdotuksen I vaiheen tavoitteena on rekrytoida 5 000 potilasta kahden vuoden aikana ottamaan verinäytteitä, jotka käsitellään DNA:n erottamista ja genotyypitystä varten. Potilaat valitaan DGR-tietokannasta, ja heihin otetaan yhteyttä puhelimitse, postitse tai sähköpostitse standardoitua skriptiä ja menettelyä käyttäen. Potilaat kutsutaan yhdelle verinäytteenottokäynnille. 10 ml verta kerätään standardimenetelmin. Näytteiden tunniste poistetaan, ja ne saavat peitetyn tunnisteen (ID), joka vastaa olemassa olevaa DGR-tietokannassa olevaa peitettyä tunnusta. 2 ml lähetetään Genentechille käyttämällä pakastettuja näytteitä genotyypitystä varten Illumina Global Screening Array (GSA) -sarjan avulla. Loput käsitellään ja varastoidaan Duke Eye Centerissä. Näitä näytteitä voidaan säilyttää toistaiseksi tai kunnes ne ovat loppuneet. Nämä näytteet eivät ole saatavilla diagnostisiin tai terapeuttisiin tarkoituksiin.

Geenitesti on vain tutkimustarkoituksiin. Tutkimustestejä ei käytetä minkään sairauden tai sairauden diagnostisina testeinä. Koehenkilöt eivät saa tuloksia tästä tutkimuksesta, elleivät he osoita hoidettavissa olevan vakavan sairauden riskiä, ​​kuten American College of Medical Genetics and Genomics -raportissa satunnaisten löydösten julkaisemista koskevassa raportissa. Hyväksytty laboratorio vahvistaa satunnaiset löydökset ennen kuin ne toimitetaan tutkittavalle tai hänen lääkärilleen. Tutkijat ottavat yhteyttä IRB:hen, kun on tehty satunnainen löydös, joka näyttää olevan kliinisesti toteutettavissa, ja erityisesti, jos se liittyy vakavaan tai hengenvaaralliseen tilaan, keskustellakseen erityisistä olosuhteista ja siitä, miten edetä. Verinäyte voidaan tutkittavan luvalla jakaa anonyymisti muiden tutkijoiden kanssa tutkimustarkoituksiin. Tällainen tutkimus on täysin anonyymiä. Tutkimus noudattaa Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) -lakia ja PHI:tä säilytetään luottamuksellisessa, turvallisessa paikassa Duke University Health Systemissä (DUHS), johon pääsevät vain tutkimusryhmän valtuutetut jäsenet, eikä sitä luovuteta kolmansille osapuolille. , paitsi edellä kuvatulla tai lain edellyttämällä tavalla.

Ennakoivan tilastollisen mallin kehittäminen

Nopean etenemisen ennustemallin kehitys toteutetaan yhteistyössä Genentechin kanssa. Genentech vastaa näytteiden genotyypin määrittämisestä. Genentechille siirrettävät tiedot sisältävät SD OCT -kuvia ja näkökenttätietoja sekä yleisiä kliinisiä tietoja, kuten sukupuoli, rotu, ikä testaushetkellä (rajoitettu yli 90, jos yli 90 vuotta), silmänpaineet ajan mittaan, aksiaalinen pituus, sarveiskalvon keskipaksuus, oftalmisten tutkimuksen tulokset ajan mittaan, ICD- ja CPT-koodit. Kaikki tiedot poistetaan ennen Dukesta lähtöä Safe Harbor -menetelmän mukaisesti. PHI:tä ei lähetetä. Tiedot välitetään Genentechille Duke Boxin avulla.

Genentech toimittaa PI:lle kaikki genotyypityksen tulokset sopivassa muodossa. Lisäksi Genentech tarjoaa PI:lle mahdollisuuden saada ennusteita kehitetyn ennustusmallin avulla.

Vaihe II: Ennakoivan mallin tuleva validointi

Vaiheeseen II uusia koehenkilöitä rekrytoidaan tohtori Medeirosin klinikalta Duke Eye Centerissä testaamaan ennakoivaa mallia nopean etenemisen tunnistamiseksi. Näiltä koehenkilöiltä kerätään perustiedot kliinisistä muuttujista ja genotyypistä ja asiaankuuluvat muuttujat syötetään ennustusmalliin ennusteiden saamiseksi. Potilaita seurataan sen jälkeen klusteripohjaisilla intensiivisillä rakenteellisilla ja toiminnallisilla testeillä tohtori Medeirosin laboratoriossa. Testaus sisältää näköhermon pään, makulan ja verkkokalvon hermosäikekerroksen SD OCT-kuvauksen sekä näkökenttätestauksen Swedish Testing Algorithm (SITA) 24-2:lla. Koehenkilöt käyvät läpi 3 testiryhmää lähtötilanteessa, 6 kuukauden ja 1 vuoden kuluttua, ja jokainen ryhmä koostuu viidestä toistetusta testistä, jotka on hankittu 2–3 viikon välein. Mallin ennusteita verrataan sitten todellisiin etenemishavaintoihin niiden tehokkuuden arvioimiseksi. Vaiheessa II käytetään 200 silmän näytekokoa 100 koehenkilöstä.

Opintojen kesto:

Vaihe I - Verinäytteenotto: 2 vuotta Vaihe II - Tiedonvaihto ja ennustavan mallin kehittäminen/validointi: 1 vuosi