Vývoj a validace modelu pro predikci rychlé progrese u glaukomu

Účelem této studie je získat genetická data na dobře definované populaci pacientů s glaukomem, kteří měli přesná měření míry strukturálních a funkčních změn v čase, vyvinout prediktivní model pro rychlou progresi glaukomu a následně posoudit účinnost prediktivního modelu v prospektivní kohortě pacientů.

Vyšetřovatelé předpokládají, že začlenění genetických a klinických dat povede k výkonnému modelu pro předpovídání rychlosti změny onemocnění.

Glaukom je neurodegenerativní onemocnění způsobené progresivní ztrátou gangliových buněk sítnice (RGC) spojenou s charakteristickými strukturálními změnami v optickém nervu a vrstvě nervových vláken sítnice (RNFL). Nervové poškození může vést k nevratné ztrátě zraku a invaliditě. Detekce progrese hraje ústřední roli v diagnostice a léčbě glaukomu. Ačkoli však většina pacientů s glaukomem vykazuje určité známky progrese, pokud je sledována dostatečně dlouho, míra zhoršování může být mezi nimi velmi variabilní. Zatímco většina pacientů postupuje relativně pomalu, jiní mají agresivní onemocnění s rychlým zhoršováním, které může nakonec vyústit v invaliditu, pokud nebudou provedeny vhodné intervence.

Bylo prokázáno, že s progresí glaukomu souvisí mnoho rizikových faktorů, jako je mimo jiné vyšší věk, vysoký nitrooční tlak (IOP), tenké rohovky, přítomnost krvácení z ploténky. Předchozí pokusy vyvinout modely, které by mohly předpovídat budoucí míru progrese onemocnění, byly však omezené. Například „kalkulátor rizika“ pro progresivní glaukom vyvinutý De Moraesem a kol. měl R2 pouze 13 %, aby vysvětlil míru progrese onemocnění. Taková omezená prediktivní schopnost může být z velké části vysvětlena odlišnou inherentní vnímavostí jednotlivých očí k rizikovým faktorům, jako je NOT. Ve skutečnosti je dobře známo, že u některých očí může dojít k rychlému poškození navzdory relativně nízkým hodnotám NOT a naopak.

Vývoj přesného modelu pro predikci rizika rychlé progrese glaukomu by naplnil extrémně důležitou neuspokojenou potřebu tím, že by umožnil přizpůsobení agresivity léčby a monitorování podle rizika. Navíc by to vedlo k nástroji, který by mohl být použit k identifikaci pacientů, kteří by s největší pravděpodobností profitovali z terapeutických intervencí určených k ochraně zrakového nervu, tedy neuroprotektivních. Použití prediktivních statistických modelů by také mohlo vést k účinnějším klinickým studiím zkoumajícím nové neuroprotektivní terapie, a to zaměřením na populace pacientů, které to nejvíce potřebují.

Studie bude zahrnovat dvě fáze. Fáze I bude zahrnovat pacienty vybrané z Duke Glaucoma Registry (DGR), databáze elektronických lékařských záznamů vyvinutá Vision, Imaging and Performance (VIP) Laboratory Dr. Medeiros. Databáze se skládá z dospělých ve věku nejméně 18 let s diagnózou glaukomu nebo suspektního glaukomu, kteří byli v letech 2009 až 2018 hodnoceni v Duke Eye Center nebo jeho satelitních klinikách. Institucionální revizní rada Duke University (IRB) schválila studii zahrnující vytvoření databáze a analýzu progrese podle protokolu PRO00103899 „Hodnocení progrese očních onemocnění u velké klinické populace“, s upuštěním od informovaného souhlasu kvůli retrospektivní povaze tohoto práce.

Tento protokol bude připraven tak, aby zahrnoval souhlas a sběr genetického materiálu pro vývoj statistického modelu pro predikci rizika rychlé progrese glaukomu. Kromě toho bude fáze II této studie zahrnovat prospektivní nábor subjektů pro testování a validaci prediktivního modelu.

Databáze, která má být použita ve fázi I, obsahuje retrospektivní klinické informace z výchozích a následných návštěv, včetně diagnostických a procedurálních kódů pacienta, anamnézy, fotografií a výsledků všech Spectralis Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD OCT) a standardních automatizovaná perimetrie (SAP), získaná pomocí Humphrey Field Analyzer. SD OCT a SAP byly hodnoceny z hlediska kvality a spolehlivosti. SD OCT snímky s kvalitou nižší než 15 dB byly vyloučeny a testy SAP s falešně pozitivními výsledky vyššími než 15 % nebo ztrátami fixace vyššími než 33 % byly rovněž vyloučeny.

Fáze I: Odběr genetického materiálu

Pacienti budou zařazeni, pokud měli primární glaukom s otevřeným úhlem (POAG) nebo podezření na glaukom na základě kódů Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD) na začátku studie. Výběr subjektů bude založen na analýze retrospektivních deidentifikovaných dat shromážděných v rámci PRO00103899 „Hodnocení progrese očních onemocnění u velké klinické populace“, PI Dr. Felipe Medeiros. Databáze obsahuje longitudinální data od subjektů, které byly hodnoceny v Duke Eye Center a satelitech. Klasifikace očí jako rychlé a pomalé progrese bude založena na historických datech OCT a SAP dostupných v databázi. Předběžná analýza identifikovala v databázi 15 394 subjektů, které mají longitudinální SD OCT a SAP. U 33 % z nich byla identifikována alespoň rychlá progrese pomocí SD OCT a 15 % pomocí SAP, podle definic uvedených v tabulce níže. Vyloučena jsou vyšetření prováděná po jakékoli diagnóze odchlípení sítnice, sítnicových nebo maligních nádorů choroidey, neglaukomatózních poruch zrakového nervu a zrakových drah a žilní nebo arteriální okluzi sítnice podle kódů ICD. Kromě toho jsou z analýzy rychlosti progrese vyloučeny testy provedené po léčbě pan-fotokoagulací podle kódů Current Procedural Terminology (CPT).

S využitím existujících dat o tloušťce SD OCT RNFL a SAP budou oči klasifikovány jako pomalé, střední, rychlé a katastrofické progrese. Kategorizace míry progrese bude užitečná pro účely náboru pacientů pro odběr genetického materiálu, aby se dosáhlo cílové rovnováhy lze dosáhnout počtu předmětů postupujících pomalu x rychle. Skutečná kvantitativní rychlost progrese však bude k dispozici také pro analýzu vztahu s genetickými markery.

Je třeba poznamenat, že vzhledem k povaze vztahu struktury a funkce mohou tyto testy identifikovat různé pacienty jako rychlé progrese, ale oba jsou klinicky relevantní. Pomalí progresoři budou mít pomalou progresi v obou testech.

Sběr genetického materiálu

Fáze I tohoto návrhu se zaměřuje na nábor 5 000 pacientů po dobu 2 let pro získání krevních vzorků, které budou zpracovány pro extrakci DNA a genotypizaci. Pacienti budou vybráni z databáze HÚ a budou kontaktováni telefonicky, poštou nebo e-mailem pomocí standardizovaného skriptu a postupu. Pacienti budou pozváni na jednorázovou návštěvu k odběru krve. Standardními postupy bude odebráno 10 ml krve. Vzorky budou deidentifikovány a obdrží maskovanou identifikaci (ID), která bude odpovídat stávajícímu maskovanému ID v databázi HÚ. 2 ml budou odeslány společnosti Genentech pomocí zmrazených vzorků pro genotypizaci pomocí soupravy Illumina Global Screening Array (GSA). Zbytek bude zpracován a uložen v Duke Eye Center. Tyto vzorky mohou být uchovávány po neomezenou dobu nebo dokud nejsou vyčerpány. Tyto vzorky nebudou dostupné pro diagnostické nebo terapeutické účely.

Genetický test je pouze pro výzkumné účely. Výzkumné testy se nepoužívají jako diagnostické testy pro žádnou nemoc nebo nemoc. Subjekty neobdrží žádné výsledky z této studie, pokud neuvádějí riziko léčitelného závažného onemocnění, jako jsou ty popsané ve zprávě American College of Medical Genetics and Genomics pro zveřejnění náhodných nálezů. Náhodné nálezy budou potvrzeny schválenou laboratoří před poskytnutím subjektu nebo jeho lékaři. Vyšetřovatelé se obrátí na IRB, jakmile dojde k náhodnému zjištění, které se zdá být klinicky proveditelné, a zejména pokud se týká vážného nebo život ohrožujícího stavu, aby projednali konkrétní okolnosti a jak nejlépe postupovat. Se svolením subjektu může být vzorek krve anonymně sdílen s dalšími vyšetřovateli pro výzkumné účely. Takový výzkum bude přísně anonymní. Studie se bude řídit zákonem o nediskriminaci genetických informací (GINA) a PHI bude uchovávána na důvěrném a bezpečném místě v systému Duke University Health System (DUHS), přístupném pouze oprávněným členům studijního týmu a nebude poskytnuta třetím stranám. s výjimkou případů popsaných výše nebo požadovaných zákonem.

Vývoj prediktivního statistického modelu

Vývoj prediktivního modelu pro rychlou progresi bude proveden ve spolupráci s Genentech. Genentech bude zodpovědný za genotypizaci vzorků. Data, která mají být přenesena do Genentech, budou zahrnovat SD OCT snímky a data zorného pole, stejně jako obecná klinická data, jako je pohlaví, rasa, věk v době testování (s omezením >90, pokud je starší než 90 let), nitrooční tlaky v průběhu času, axiální délka, centrální tloušťka rohovky, výsledky očního vyšetření v čase, kódy ICD a CPT. Před opuštěním Duke budou všechna data deidentifikována v souladu s metodou Safe Harbor. Žádné PHI nebudou přenášeny. Data budou přenášena do Genentech pomocí Duke Box.

Genentech poskytne PI všechny výsledky genotypizace ve vhodném formátu. Genentech navíc poskytne PI schopnost získávat predikce pomocí vyvinutého prediktivního modelu.

Fáze II: Prospektivní validace prediktivního modelu

Pro fázi II budou prospektivně přijati noví jedinci z kliniky Dr. Medeirose v Duke Eye Center pro testování prediktivního modelu k identifikaci rychlé progrese. Od těchto subjektů budou shromážděna výchozí data o klinických proměnných a genotypování a příslušné proměnné budou vloženy do prediktivního modelu pro získání predikcí. Pacienti budou poté prospektivně sledováni intenzivním strukturálním a funkčním testováním založeným na clusteru v laboratoři Dr. Medeirose. Testování bude zahrnovat SD OCT zobrazení hlavy optického nervu, makuly a vrstvy nervových vláken sítnice, stejně jako testování zorného pole švédským testovacím algoritmem (SITA) 24-2. Subjekty podstoupí 3 skupiny testování na začátku, 6 měsíců a 1 rok, přičemž každý cluster se skládá z 5 opakovaných testů získaných v intervalu 2 až 3 týdnů. Předpovědi z modelu pak budou porovnány se skutečnými prospektivními pozorováními progrese za účelem posouzení jejich účinnosti. Pro fázi II bude použit vzorek o velikosti 200 očí 100 subjektů.

Délka studia:

Fáze I - Odběr vzorků krve: 2 roky Fáze II - Výměna dat a vývoj/validace prediktivního modelu: 1 rok