Разработка и проверка модели для прогнозирования быстрого прогрессирования глаукомы

Целью этого исследования является получение генетических данных о четко определенной популяции пациентов с глаукомой, у которых были точные измерения скорости структурных и функциональных изменений с течением времени, разработка прогностической модели быстрого прогрессирования глаукомы, а затем последующая оценка эффективности. прогностической модели в проспективной когорте пациентов.

Исследователи предполагают, что объединение генетических и клинических данных приведет к созданию мощной модели для прогнозирования скорости изменения заболевания.

Глаукома является нейродегенеративным заболеванием, вызванным прогрессирующей потерей ганглиозных клеток сетчатки (RGC), связанной с характерными структурными изменениями в зрительном нерве и слое нервных волокон сетчатки (RNFL). Нейронное поражение может привести к необратимой потере зрения и инвалидности. Выявление прогрессирования играет центральную роль в диагностике и лечении глаукомы. Однако, несмотря на то, что у большинства пациентов с глаукомой при достаточно длительном наблюдении наблюдаются некоторые признаки прогрессирования, скорость ухудшения у них может сильно различаться. В то время как у большинства пациентов заболевание прогрессирует относительно медленно, у других наблюдается агрессивное заболевание с быстрым ухудшением состояния, которое в конечном итоге может привести к инвалидности, если не будут приняты соответствующие меры.

Было показано, что многие факторы риска связаны с прогрессированием глаукомы, такие как пожилой возраст, высокое внутриглазное давление (ВГД), тонкая роговица, наличие кровоизлияния в диск и другие. Тем не менее, предыдущие попытки разработать модели, которые могут прогнозировать скорость прогрессирования заболевания в будущем, были ограничены. Например, «калькулятор риска» для прогрессирующей глаукомы, разработанный De Moraes et al., имел R2 всего 13% для объяснения скорости прогрессирования заболевания. Такая ограниченная прогностическая способность может быть в значительной степени объяснена различной врожденной восприимчивостью отдельных глаз к факторам риска, таким как ВГД. На самом деле, хорошо известно, что в некоторых глазах может развиваться быстрое ухудшение, несмотря на относительно низкие уровни ВГД, и наоборот.

Разработка точной модели для прогнозирования риска быстрого прогрессирования глаукомы удовлетворит чрезвычайно важную неудовлетворенную потребность, позволив адаптировать агрессивность лечения и мониторинг в соответствии с риском. Кроме того, это привело бы к созданию инструмента, который можно было бы использовать для выявления пациентов, которые, скорее всего, получат пользу от терапевтических вмешательств, предназначенных для защиты зрительного нерва, то есть нейропротекторных. Использование прогностических статистических моделей также может привести к более эффективным клиническим испытаниям новых нейропротекторных методов лечения, нацеленных на наиболее нуждающиеся группы пациентов.

Исследование будет состоять из двух этапов. Фаза I будет включать пациентов, отобранных из Реестра глаукомы Герцога (DGR), базы данных электронных медицинских карт, разработанной Лабораторией зрения, визуализации и производительности (VIP) доктора Медейроса. База данных состоит из взрослых в возрасте не моложе 18 лет с диагнозами глаукомы или подозрения на глаукому, которые были обследованы в Глазном центре Дьюка или его вспомогательных клиниках в период с 2009 по 2018 год. Институциональный наблюдательный совет Университета Дьюка (IRB) одобрил исследование, включающее создание базы данных и анализ прогрессирования в соответствии с протоколом PRO00103899 «Оценка прогрессирования глазных заболеваний в большой клинической популяции», с отказом от информированного согласия в связи с ретроспективным характером этого исследования. работа.

Настоящий протокол будет подготовлен для включения согласия и сбора генетического материала для разработки статистической модели для прогнозирования риска быстрого прогрессирования глаукомы. Кроме того, фаза II этого исследования будет включать предполагаемый набор субъектов для тестирования и проверки прогностической модели.

База данных, которая будет использоваться на этапе I, содержит ретроспективную клиническую информацию по исходным и последующим посещениям, включая диагностические и процедурные коды пациентов, историю болезни, фотографии и результаты всех спектрально-доменных оптических когерентных томографов Spectralis (SD OCT) и стандартных автоматизированная периметрия (SAP), полученная с помощью анализатора поля Humphrey Field Analyzer. SD OCT и SAP прошли оценку качества и надежности. SD OCT-изображения с качеством менее 15 дБ были исключены, а тесты SAP с ложноположительными результатами более 15% или потерями фиксации более 33% также были исключены.

Фаза I: Сбор генетического материала

Пациенты будут включены, если у них была первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) или подозрение на глаукому на основании кодов Международной классификации болезней (МКБ) на исходном уровне. Выбор субъектов будет основан на анализе ретроспективных обезличенных данных, собранных в рамках PRO00103899 «Оценка прогрессирования глазных заболеваний в большой клинической популяции», PI Dr Felipe Medeiros. База данных содержит продольные данные о субъектах, которые были оценены в глазном центре Дьюка и на спутниках. Классификация глаз как быстро прогрессирующих по сравнению с медленными будет основываться на исторических данных ОКТ и SAP, доступных в базе данных. Предварительный анализ выявил в базе данных 15 394 субъекта с продольной SD OCT и SAP. Из них у 33% было выявлено по крайней мере быстрое прогрессирование с помощью SD OCT и у 15% с помощью SAP, в соответствии с определениями, представленными в таблице ниже. Исключаются тесты, проводимые после любого диагноза отслойки сетчатки, сетчатки или злокачественных опухолей хориоидеи, неглаукоматозных поражений зрительного нерва и зрительных путей, а также венозной или артериальной окклюзии сетчатки по кодам МКБ. Кроме того, тесты, проведенные после лечения панфотокоагуляцией, в соответствии с кодами Текущей процедурной терминологии (CPT), исключаются из анализа скорости прогрессирования.

Используя существующие данные о толщине SD OCT RNFL и SAP, глаза будут классифицированы как медленно, умеренно, быстро и катастрофически прогрессирующие. предметов, прогрессирующих медленно x быстро, может быть достигнуто. Однако фактическая количественная скорость прогрессирования будет доступна и для анализа взаимосвязи с генетическими маркерами.

Следует отметить, что из-за характера взаимосвязи структуры и функции эти тесты могут идентифицировать разных пациентов как быстро прогрессирующих, но оба они являются клинически значимыми. У медленных прогрессистов будет медленная прогрессия в обоих тестах.

Сбор генетического материала

Фаза I этого предложения направлена ​​на набор 5000 пациентов в течение 2 лет для получения образцов крови, которые будут обработаны для извлечения ДНК и генотипирования. Пациенты будут выбраны из базы данных DGR, и с ними свяжутся по телефону, почте или электронной почте с использованием стандартного сценария и процедуры. Пациенты будут приглашены на разовое посещение для забора крови. 10 мл крови будет собрано с использованием стандартных процедур. Образцы будут деидентифицированы и получат замаскированный идентификатор (ID), который будет соответствовать существующему замаскированному идентификатору в базе данных DGR. 2 мл будут отправлены в Genentech с использованием замороженных образцов для генотипирования с использованием набора Illumina Global Screening Array (GSA). Остальные будут обработаны и сохранены в Глазном центре Дьюка. Эти образцы могут храниться неопределенно долго или до тех пор, пока они не будут исчерпаны. Эти образцы не будут доступны для диагностических или терапевтических целей.

Генетический тест предназначен только для исследовательских целей. Исследовательские тесты не используются в качестве диагностических тестов для какого-либо заболевания или болезни. Субъекты не получат результатов этого исследования, если они не укажут на риск излечимого серьезного заболевания, такого как те, которые описаны в отчете Американского колледжа медицинской генетики и геномики для публикации случайных результатов. Случайные находки должны быть подтверждены утвержденной лабораторией, прежде чем предоставлять их субъекту или его/ее врачу. Исследователи свяжутся с IRB, когда будут сделаны случайные находки, которые кажутся клинически действенными, и, в частности, если они связаны с серьезным или опасным для жизни состоянием, чтобы обсудить конкретные обстоятельства и наилучшие дальнейшие действия. С разрешения субъекта образец крови может быть анонимно передан другим исследователям в исследовательских целях. Такие исследования будут строго анонимными. Исследование будет проводиться в соответствии с Законом о недискриминации генетической информации (GINA), а PHI будет храниться в конфиденциальном и безопасном месте в системе здравоохранения Университета Дьюка (DUHS), доступном только для уполномоченных членов исследовательской группы, и не будет разглашаться третьим лицам. , за исключением случаев, описанных выше, или требуемых по закону.

Разработка прогностической статистической модели

Разработка прогностической модели быстрого прогрессирования будет осуществляться в сотрудничестве с Genentech. Genentech будет отвечать за генотипирование образцов. Данные, которые будут переданы в Genentech, будут включать изображения SD OCT и данные поля зрения, а также общие клинические данные, такие как пол, раса, возраст на момент тестирования (ограничение >90, если старше 90), внутриглазное давление с течением времени, аксиальное длина, центральная толщина роговицы, результаты офтальмологического исследования в динамике, коды МКБ и СРТ. Все данные будут деидентифицированы перед отправкой из Duke в соответствии с методом Safe Harbor. PHI не будет передаваться. Данные будут передаваться в Genentech с помощью Duke Box.

Genentech предоставит ИП все результаты генотипирования в подходящем формате. Кроме того, Genentech предоставит PI возможность получать прогнозы с помощью разработанной прогностической модели.

Фаза II: Перспективная проверка прогностической модели

Для фазы II будут набраны новые субъекты из клиники доктора Медейроса в глазном центре Дьюка для тестирования прогностической модели для выявления быстрого прогрессирования. Исходные данные о клинических переменных и генотипировании будут собраны у этих субъектов, и соответствующие переменные будут введены в прогностическую модель для получения прогнозов. Затем пациенты будут проспективно наблюдаться с кластерным интенсивным структурным и функциональным тестированием в лаборатории доктора Медейроса. Тестирование будет включать SD OCT-изображение диска зрительного нерва, желтого пятна и слоя нервных волокон сетчатки, а также тестирование поля зрения с помощью Шведского алгоритма тестирования (SITA) 24-2. Субъекты будут проходить 3 группы тестов на исходном уровне, через 6 месяцев и 1 год, причем каждая группа будет состоять из 5 повторных тестов, полученных с интервалом от 2 до 3 недель. Затем прогнозы модели будут сравниваться с фактическими проспективными наблюдениями за прогрессированием для оценки их эффективности. Размер выборки 200 глаз 100 субъектов будет использоваться для фазы II.

Продолжительность исследования:

Фаза I — Сбор проб крови: 2 года Фаза II — Обмен данными и разработка/валидация прогностической модели: 1 год