Udvikling og validering af en model til at forudsige hurtig progression i glaukom

Formålet med denne undersøgelse er at opnå genetiske data om en veldefineret population af patienter med glaukom, der havde nøjagtige målinger af hastigheder af strukturel og funktionel ændring over tid, udvikle en forudsigelig model for hurtig progression i glaukom og derefter vurdere effekten af den prædiktive model i en prospektiv kohorte af patienter.

Efterforskerne antager, at inkorporering af genetiske og kliniske data vil føre til en kraftfuld model til at forudsige ændringer i sygdommen.

Grøn stær er en neurodegenerativ sygdom forårsaget af progressivt tab af retinal ganglioncelle (RGC) forbundet med karakteristiske strukturelle ændringer i synsnerven og retinal nervefiberlaget (RNFL). Den neurale fornærmelse kan resultere i irreversibelt tab af syn og handicap. Påvisning af progression spiller en central rolle i diagnosticering og håndtering af glaukom. Men selvom de fleste glaukompatienter vil vise nogle tegn på progression, hvis de følges længe nok, kan forværringshastigheden være meget varierende blandt dem. Mens de fleste patienter udvikler sig relativt langsomt, har andre en aggressiv sygdom med hurtig forværring, som i sidste ende kan resultere i invaliditet, medmindre passende indgreb finder sted.

Mange risikofaktorer har vist sig at være forbundet med glaukom-progression, såsom ældre alder, højt intraokulært tryk (IOP), tynde hornhinder, tilstedeværelse af diskusblødning, blandt andre. Imidlertid har tidligere forsøg på at udvikle modeller, der kan forudsige fremtidige rater af sygdomsprogression, været begrænsede. For eksempel havde en "risikoberegner" for progressiv glaukom udviklet af De Moraes et al. en R2 på kun 13% for at forklare hastigheden af ​​sygdomsprogression. En sådan begrænset forudsigelsesevne kan i vid udstrækning forklares af forskellige iboende modtagelighed af individuelle øjne over for risikofaktorer såsom IOP. Faktisk er det velkendt, at visse øjne kan udvikle hurtig forringelse på trods af relativt lave IOP-niveauer og omvendt.

Udviklingen af ​​en nøjagtig model til at forudsige risikoen for hurtig progression i glaukom ville opfylde et ekstremt vigtigt udækket behov ved at tillade skræddersyet behandlings aggressivitet og monitorering i overensstemmelse med risiko. Derudover ville det føre til et værktøj, der kunne bruges til at identificere patienter, der højst sandsynligt ville have gavn af terapeutiske indgreb designet til at beskytte synsnerven, dvs. neurobeskyttende. Brug af prædiktive statistiske modeller kan også føre til mere effektive kliniske forsøg, der undersøger nye neurobeskyttende terapier, ved at målrette patientpopulationer, der har størst behov.

Undersøgelsen vil omfatte to faser. Fase I vil omfatte patienter udvalgt fra Duke Glaucoma Registry (DGR), en database med elektroniske lægejournaler udviklet af Vision, Imaging and Performance (VIP) Laboratory of Dr. Medeiros. Databasen består af voksne på mindst 18 år med glaukom eller glaukommistænkte diagnoser, som blev evalueret på Duke Eye Center eller dets satellitklinikker mellem 2009 og 2018. Duke University Institutional Review Board (IRB) godkendte undersøgelsen, der involverede databaseopsætning og analyse af progression i henhold til protokol PRO00103899 "Evaluering af progression af øjensygdomme fra en stor klinisk population", med et afkald på informeret samtykke på grund af den retrospektive karakter af dette arbejde.

Den nuværende protokol vil blive forberedt til at involvere samtykke og indsamling af genetisk materiale til udvikling af en statistisk model til at forudsige risikoen for hurtig progression i glaukom. Derudover vil fase II af denne undersøgelse involvere prospektiv rekruttering af forsøgspersoner til test og validering af den prædiktive model.

Databasen, der skal bruges i fase I, indeholder retrospektiv klinisk information fra baseline- og opfølgningsbesøg, herunder patientdiagnose- og procedurekoder, sygehistorie, fotografier og resultaterne af al Spectralis Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD OCT) og standard automatiseret perimetri (SAP), erhvervet med Humphrey Field Analyzer. SD OCT og SAP er blevet evalueret for kvalitet og pålidelighed. SD OCT-billeder med kvalitet mindre end 15 dB blev udelukket, og SAP-tests med falsk-positive resultater større end 15 % eller fikseringstab større end 33 % blev også udelukket.

Fase I: Indsamling af genetisk materiale

Patienter vil blive inkluderet, hvis de havde primær åbenvinklet glaukom (POAG) eller mistanke om glaukom baseret på International Classification of Diseases (ICD) koder ved baseline. Udvælgelse af forsøgspersoner vil blive baseret på analyse af retrospektive de-identificerede data indsamlet som en del af PRO00103899 "Evaluering af progression af øjensygdomme fra en stor klinisk population", PI Dr. Felipe Medeiros. Databasen indeholder longitudinelle data fra emner, der er blevet evalueret på Duke Eye Center og satellitter. Klassificering af øjne som hurtige versus langsomme fremskridt vil være baseret på historiske OCT- og SAP-data, der er tilgængelige i databasen. Foreløbig analyse har identificeret 15.394 emner i databasen, der har longitudinelle SD OCT og SAP. Af disse er 33 % blevet identificeret med mindst hurtig progression af SD OCT og 15 % af SAP i henhold til definitionerne i tabellen nedenfor. Tests udført efter enhver diagnose af nethindeløsning, retinale eller ondartede choroidale tumorer, ikke-glaukomatøse lidelser i den optiske nerve og synsveje og venøs eller arteriel nethindeokklusion i henhold til ICD-koder er udelukket. Derudover er test udført efter behandling med pan-fotokoagulation ifølge Current Procedural Terminology (CPT) koder udelukket fra analyse af progressionshastigheder.

Ved at bruge eksisterende data om SD OCT RNFL tykkelse og SAP, vil øjne blive klassificeret som langsomme, moderate, hurtige og katastrofale fremskridt. Kategoriseringen af ​​progressionshastigheder vil være nyttig med henblik på patientrekruttering til indsamling af genetisk materiale, således at en målbalance af motiver, der skrider frem med langsomme x hurtige hastigheder, kan opnås. Den faktiske kvantitative progressionshastighed vil dog også være tilgængelig for analyse af forholdet med genetiske markører.

Det skal bemærkes, at på grund af arten af ​​struktur- og funktionsforholdet kan disse test identificere forskellige patienter som hurtige fremskridt, men begge er klinisk relevante. Langsomme progressioner vil have langsom progression på begge tests.

Indsamling af genetisk materiale

Fase I af dette forslag sigter mod at rekruttere 5.000 patienter over en periode på 2 år til at få blodprøver, som vil blive behandlet til ekstraktion af DNA og genotypebestemmelse. Patienter vil blive udvalgt fra DGR-databasen og vil blive kontaktet via telefon, mail eller e-mail ved hjælp af et standardiseret script og procedure. Patienter vil blive inviteret til et enkelt besøg til blodprøvetagning. 10 ml blod vil blive opsamlet ved hjælp af standardprocedurer. Prøverne vil blive afidentificeret og modtage en maskeret identifikation (ID), som svarer til det eksisterende maskerede ID i DGR-databasen. 2 ml vil blive sendt til Genentech ved hjælp af frosne prøver til genotypebestemmelse ved hjælp af Illumina Global Screening Array (GSA) kit. De resterende vil blive behandlet og opbevaret på Duke Eye Center. Disse prøver kan opbevares på ubestemt tid, eller indtil de er opbrugt. Disse prøver vil ikke være tilgængelige til diagnostiske eller terapeutiske formål.

Den genetiske test er kun til forskningsformål. Forskningstestene bliver ikke brugt som diagnostiske tests for nogen sygdom eller sygdom. Forsøgspersoner vil ikke modtage resultater fra denne undersøgelse, medmindre de indikerer en risiko for behandlingsbar alvorlig sygdom, såsom dem, der er beskrevet i American College of Medical Genetics and Genomics-rapporten for frigivelse af tilfældige fund. Tilfældige fund vil blive bekræftet af et godkendt laboratorium, før de gives til et forsøgsperson eller hans/hendes læge. Efterforskerne vil kontakte IRB, når der er gjort et tilfældigt fund, der ser ud til at være klinisk anvendeligt, og især, hvis det vedrører en alvorlig eller livstruende tilstand, for at diskutere de specifikke omstændigheder, og hvordan man bedst kan gå videre. Med forsøgspersonens tilladelse kan blodprøven deles anonymt med andre efterforskere til forskningsformål. En sådan undersøgelse vil være strengt anonym. Undersøgelsen vil følge The Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA), og PHI vil blive opretholdt på et fortroligt, sikkert sted på Duke University Health System (DUHS), kun tilgængelig for autoriserede medlemmer af undersøgelsesteamet og vil ikke blive videregivet til tredjeparter , undtagen som beskrevet ovenfor eller krævet ved lov.

Udvikling af prædiktiv statistisk model

Udviklingen af ​​den prædiktive model for hurtig progression vil blive udført i samarbejde med Genentech. Genentech vil være ansvarlig for genotypebestemmelse af prøverne. Data, der skal overføres til Genentech vil omfatte SD OCT-billeder og synsfeltdata, såvel som generelle kliniske data såsom køn, race, alder på testtidspunktet (begrænset til >90, hvis ældre end 90), intraokulært tryk over tid, aksialt tryk længde, central hornhindetykkelse, resultater af oftalmisk undersøgelse over tid, ICD- og CPT-koder. Alle data vil blive afidentificeret, før de forlader Duke i overensstemmelse med Safe Harbor-metoden. Ingen PHI vil blive transmitteret. Data vil blive overført til Genentech ved hjælp af Duke Box.

Genentech vil give PI'en alle resultater af genotypebestemmelse i et passende format. Derudover vil Genentech give PI'en mulighed for at opnå forudsigelser ved hjælp af den udviklede prædiktive model.

Fase II: Prospektiv validering af prædiktiv model

Til fase II vil nye forsøgspersoner blive rekrutteret fra Dr. Medeiros' klinik på Duke Eye Center til test af den prædiktive model for at identificere hurtig progression. Baselinedata om kliniske variabler og genotypebestemmelse vil blive indsamlet fra disse forsøgspersoner, og de relevante variabler vil blive indtastet i den prædiktive model for at opnå forudsigelser. Patienterne vil derefter blive fulgt prospektivt med klyngebaserede intensive strukturelle og funktionelle tests på Dr. Medeiros' laboratorium. Testning vil omfatte SD OCT-billeddannelse af synsnervehovedet, makula og retinal nervefiberlag, samt synsfelttest med den svenske testalgoritme (SITA) 24-2. Forsøgspersonerne vil gennemgå 3 klynger af test ved baseline, 6 måneder og 1 år, hvor hver klynge består af 5 gentagne tests erhvervet inden for et interval på 2 til 3 uger. Forudsigelserne fra modellen vil derefter blive sammenlignet med de faktiske prospektive observationer af progression for at vurdere deres effektivitet. En prøvestørrelse på 200 øjne af 100 forsøgspersoner vil blive brugt til fase II.

Studievarighed:

Fase I - Blodprøvetagning: 2 år Fase II - Dataudveksling og udvikling/validering af prædiktiv model: 1 år