Utvikling og validering av en modell for å forutsi rask progresjon ved glaukom

Hensikten med denne studien er å skaffe genetiske data om en veldefinert populasjon av pasienter med glaukom som hadde nøyaktige målinger av strukturelle og funksjonelle endringer over tid, utvikle en prediktiv modell for rask progresjon i glaukom, og deretter vurdere effekten av den prediktive modellen i en prospektiv kohort av pasienter.

Etterforskerne antar at inkorporering av genetiske og kliniske data vil føre til en kraftig modell for å forutsi endringshastigheter i sykdommen.

Glaukom er en nevrodegenerativ sykdom forårsaket av progressiv retinal ganglioncelle (RGC) tap assosiert med karakteristiske strukturelle endringer i synsnerven og retinal nervefiberlaget (RNFL). Den nevrale fornærmelsen kan resultere i irreversibelt tap av syn og funksjonshemming. Påvisning av progresjon spiller en sentral rolle i diagnostisering og behandling av glaukom. Men selv om de fleste glaukompasienter vil vise noen tegn på progresjon hvis de følges lenge nok, kan forverringshastigheten være svært varierende blant dem. Mens de fleste pasienter utvikler seg relativt sakte, har andre aggressiv sykdom med rask forverring, som til slutt kan resultere i funksjonshemming med mindre passende intervensjoner finner sted.

Mange risikofaktorer har vist seg å være assosiert med glaukomprogresjon, slik som høyere alder, høyt intraokulært trykk (IOP), tynne hornhinner, tilstedeværelse av skiveblødning, blant andre. Tidligere forsøk på å utvikle modeller som kan forutsi fremtidig sykdomsprogresjon har imidlertid vært begrenset. For eksempel hadde en "risikokalkulator" for progressiv glaukom utviklet av De Moraes et al en R2 på bare 13 % for å forklare frekvensen av sykdomsprogresjon. En slik begrenset prediksjonsevne kan i stor grad forklares av ulik iboende mottakelighet for individuelle øyne for risikofaktorer som IOP. Faktisk er det velkjent at enkelte øyne kan utvikle rask forverring til tross for relativt lave IOP-nivåer og vice versa.

Utviklingen av en nøyaktig modell for å forutsi risiko for rask progresjon ved glaukom vil oppfylle et ekstremt viktig udekket behov ved å tillate skreddersydd behandlings aggressivitet og overvåking i henhold til risiko. I tillegg vil det føre til et verktøy som kan brukes til å identifisere pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av terapeutiske intervensjoner designet for å beskytte synsnerven, dvs. nevrobeskyttende. Bruk av prediktive statistiske modeller kan også føre til mer effektive kliniske studier som undersøker nye nevrobeskyttende terapier, ved å målrette pasientpopulasjoner ved de fleste behov.

Studien vil omfatte to faser. Fase I vil inkludere pasienter valgt fra Duke Glaucoma Registry (DGR), en database med elektroniske medisinske journaler utviklet av Vision, Imaging and Performance (VIP) Laboratory of Dr. Medeiros. Databasen består av voksne minst 18 år med glaukom eller glaukom mistenkte diagnoser som ble evaluert ved Duke Eye Center eller dets satellittklinikker mellom 2009 og 2018. Duke University Institutional Review Board (IRB) godkjente studien som involverer databaseoppsett og analyse av progresjon i henhold til protokoll PRO00103899 "Evaluering av progresjon av øyesykdommer fra en stor klinisk populasjon", med et frafall av informert samtykke på grunn av den retrospektive karakteren til dette arbeid.

Denne protokollen vil bli utarbeidet for å involvere samtykke og innsamling av genetisk materiale for å utvikle en statistisk modell for å forutsi risiko for rask progresjon ved glaukom. I tillegg vil fase II av denne studien innebære prospektiv rekruttering av forsøkspersoner for testing og validering av den prediktive modellen.

Databasen som skal brukes i fase I inneholder retrospektiv klinisk informasjon fra baseline- og oppfølgingsbesøk, inkludert pasientdiagnostikk- og prosedyrekoder, medisinsk historie, fotografier og resultatene av all Spectralis Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD OCT) og standard automatisert perimetri (SAP), anskaffet med Humphrey Field Analyzer. SD OCT og SAP har blitt evaluert for kvalitet og pålitelighet. SD OCT-bilder med kvalitet mindre enn 15 dB ble ekskludert og SAP-tester med falske positive resultater større enn 15 % eller fikseringstap større enn 33 % ble også ekskludert.

Fase I: Innsamling av genetisk materiale

Pasienter vil bli inkludert hvis de hadde primær åpenvinklet glaukom (POAG) eller mistanke om glaukom basert på International Classification of Diseases (ICD)-koder ved baseline. Valg av forsøkspersoner vil være basert på analyse av retrospektive avidentifiserte data samlet inn som en del av PRO00103899 "Evaluering av progresjon av øyesykdommer fra en stor klinisk populasjon", PI Dr Felipe Medeiros. Databasen inneholder longitudinelle data fra forsøkspersoner som har blitt evaluert ved Duke Eye Center og satellitter. Klassifisering av øyne som raske versus sakte fremganger vil være basert på historiske OCT- og SAP-data tilgjengelig i databasen. Foreløpig analyse har identifisert 15 394 personer i databasen som har longitudinell SD OCT og SAP. Av disse har 33 % blitt identifisert med minst rask progresjon av SD OCT og 15 % av SAP, i henhold til definisjonene gitt i tabellen nedenfor. Tester utført etter enhver diagnose av netthinneløsning, retinale eller ondartede koroidale svulster, ikke-glaukomatøse lidelser i synsnerven og synsveier, og venøs eller arteriell retinal okklusjon i henhold til ICD-koder er ekskludert. I tillegg er tester utført etter behandling med pan-fotokoagulasjon, i henhold til Current Procedural Terminology (CPT) koder, ekskludert fra analyse av progresjonshastigheter.

Ved å bruke eksisterende data om SD OCT RNFL-tykkelse og SAP, vil øyne bli klassifisert som langsomme, moderate, raske og katastrofale progredierere. Kategoriseringen av progresjonshastigheter vil være nyttig for formålet med pasientrekruttering for innsamling av genetisk materiale, slik at en målbalanse av motiver som går frem i sakte x raske hastigheter kan oppnås. Imidlertid vil den faktiske kvantitative progresjonshastigheten også være tilgjengelig for analyse av forholdet til genetiske markører.

På grunn av struktur- og funksjonsforholdets natur kan disse testene identifisere forskjellige pasienter som raske forløpere, men begge er klinisk relevante. Langsomme progredierere vil ha sakte progresjon på begge testene.

Innsamling av genetisk materiale

Fase I av dette forslaget tar sikte på å rekruttere 5000 pasienter over en periode på 2 år for å få blodprøver som skal behandles for utvinning av DNA og genotyping. Pasienter vil bli valgt fra DGR-databasen og vil bli kontaktet via telefon, post eller e-post ved hjelp av et standardisert skript og prosedyre. Pasienter vil bli invitert til et enkelt besøk for blodprøvetaking. 10 ml blod vil bli samlet ved bruk av standardprosedyrer. Prøvene vil bli avidentifisert og motta en maskert identifikasjon (ID) som vil tilsvare den eksisterende maskerte IDen i DGR-databasen. 2 ml vil bli sendt til Genentech ved bruk av frosne prøver for genotyping ved bruk av Illumina Global Screening Array (GSA) kit. Resten vil bli behandlet og lagret på Duke Eye Center. Disse prøvene kan opprettholdes på ubestemt tid eller til de er oppbrukt. Disse prøvene vil ikke være tilgjengelige for diagnostiske eller terapeutiske formål.

Den genetiske testen er kun for forskningsformål. Forskningstestene brukes ikke som diagnostiske tester for noen sykdom eller sykdom. Forsøkspersoner vil ikke motta resultater fra denne studien med mindre de indikerer en risiko for behandlingsbar alvorlig sykdom, slik som de som er beskrevet i American College of Medical Genetics and Genomics-rapport for utgivelse av tilfeldige funn. Tilfeldige funn vil bli bekreftet av et godkjent laboratorium før det gis til et forsøksperson eller hans/hennes lege. Etterforskerne vil kontakte IRB når det er gjort et tilfeldig funn som ser ut til å være klinisk handlingsdyktig, og spesielt, hvis det gjelder en alvorlig eller livstruende tilstand, for å diskutere de spesifikke omstendighetene og hvordan man best kan gå frem. Med forsøkspersonens tillatelse kan blodprøven deles anonymt med andre etterforskere for forskningsformål. Slik forskning vil være strengt anonym. Studien vil følge The Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) og PHI vil bli opprettholdt på et konfidensielt, sikkert sted ved Duke University Health System (DUHS), kun tilgjengelig for autoriserte medlemmer av studieteamet, og vil ikke bli avslørt til tredjeparter , bortsett fra det som er beskrevet ovenfor, eller lovpålagt.

Utvikling av prediktiv statistisk modell

Utviklingen av den prediktive modellen for rask progresjon vil bli utført i samarbeid med Genentech. Genentech vil være ansvarlig for genotyping av prøvene. Data som skal overføres til Genentech vil inkludere SD OCT-bilder og synsfeltdata, samt generelle kliniske data som kjønn, rase, alder på testtidspunktet (avgrenset til >90 hvis eldre enn 90), intraokulært trykk over tid, aksialt trykk lengde, sentral hornhinnetykkelse, resultater av oftalmisk undersøkelse over tid, ICD- og CPT-koder. Alle data vil bli avidentifisert før de forlater Duke i samsvar med Safe Harbor-metoden. Ingen PHI vil bli overført. Data vil bli overført til Genentech ved hjelp av Duke Box.

Genentech vil gi PI alle resultater av genotyping i et passende format. I tillegg vil Genentech gi PI muligheten til å få spådommer ved å bruke den utviklede prediktive modellen.

Fase II: Prospektiv validering av prediktiv modell

For fase II vil nye forsøkspersoner bli rekruttert prospektivt fra Dr. Medeiros' klinikk ved Duke Eye Center for testing av den prediktive modellen for å identifisere rask progresjon. Baseline data om kliniske variabler og genotyping vil bli samlet inn fra disse forsøkspersonene og de relevante variablene vil bli lagt inn i den prediktive modellen for å få prediksjoner. Pasientene vil deretter bli prospektivt fulgt med klyngebasert intensiv strukturell og funksjonell testing ved Dr. Medeiros' laboratorium. Testing vil inkludere SD OCT-avbildning av synsnervehodet, makula og retinal nervefiberlag, samt synsfelttesting med den svenske testalgoritmen (SITA) 24-2. Forsøkspersonene vil gjennomgå 3 klynger med testing ved baseline, 6 måneder og 1 år, hvor hver klynge består av 5 gjentatte tester tatt i løpet av et intervall på 2 til 3 uker. Forutsigelsene fra modellen vil deretter bli sammenlignet med de faktiske prospektive observasjonene av progresjon for å vurdere deres effektivitet. En prøvestørrelse på 200 øyne av 100 forsøkspersoner vil bli brukt for fase II.

Studievarighet:

Fase I - Blodprøvetaking: 2 år Fase II - Datautveksling og utvikling/validering av prediktiv modell: 1 år