Desarrollo y Validación de un Modelo para Predecir la Progresión Rápida en Glaucoma

El propósito de este estudio es obtener datos genéticos de una población bien definida de pacientes con glaucoma que tuvieran mediciones precisas de las tasas de cambio estructural y funcional a lo largo del tiempo, desarrollar un modelo predictivo para la progresión rápida del glaucoma y luego evaluar la eficacia. del modelo predictivo en una cohorte prospectiva de pacientes.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la incorporación de datos genéticos y clínicos conducirá a un modelo poderoso para predecir las tasas de cambio en la enfermedad.

El glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa causada por la pérdida progresiva de células ganglionares de la retina (RGC) asociada con cambios estructurales característicos en el nervio óptico y la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL). El insulto neural puede resultar en una pérdida irreversible de la visión y discapacidad. La detección de la progresión juega un papel central en el diagnóstico y tratamiento del glaucoma. Sin embargo, aunque la mayoría de los pacientes con glaucoma mostrarán alguna evidencia de progresión si se les da un seguimiento lo suficientemente largo, la tasa de deterioro puede ser muy variable entre ellos. Mientras que la mayoría de los pacientes progresan con relativa lentitud, otros tienen una enfermedad agresiva con un deterioro rápido, que eventualmente puede resultar en discapacidad a menos que se lleven a cabo las intervenciones apropiadas.

Se ha demostrado que muchos factores de riesgo están asociados con la progresión del glaucoma, como la edad avanzada, la presión intraocular (PIO) alta, las córneas delgadas, la presencia de hemorragia discal, entre otros. Sin embargo, los intentos anteriores de desarrollar modelos que puedan predecir las tasas futuras de progresión de la enfermedad han sido limitados. Por ejemplo, una "calculadora de riesgo" para el glaucoma progresivo desarrollada por De Moraes et al tenía un R2 de solo el 13 % para explicar las tasas de progresión de la enfermedad. Tal capacidad predictiva limitada puede explicarse en gran medida por la diferente susceptibilidad inherente de los ojos individuales a factores de riesgo como la PIO. De hecho, es bien sabido que ciertos ojos pueden desarrollar un deterioro rápido a pesar de niveles de PIO relativamente bajos y viceversa.

El desarrollo de un modelo preciso para predecir el riesgo de progresión rápida del glaucoma cumpliría una necesidad insatisfecha extremadamente importante al permitir adaptar la agresividad del tratamiento y el seguimiento de acuerdo con el riesgo. Además, daría lugar a una herramienta que podría usarse para identificar pacientes que probablemente se beneficiarían de intervenciones terapéuticas diseñadas para proteger el nervio óptico, es decir, neuroprotectoras. El uso de modelos estadísticos predictivos también podría conducir a ensayos clínicos más efectivos que investiguen nuevas terapias neuroprotectoras, al dirigirse a las poblaciones de pacientes que más lo necesitan.

El estudio constará de dos fases. La Fase I incluirá pacientes seleccionados del Duke Glaucoma Registry (DGR), una base de datos de registros médicos electrónicos desarrollados por el Laboratorio de Visión, Imágenes y Rendimiento (VIP) del Dr. Medeiros. La base de datos consta de adultos de al menos 18 años de edad con glaucoma o diagnósticos sospechosos de glaucoma que fueron evaluados en el Duke Eye Center o sus clínicas satélite entre 2009 y 2018. La Junta de Revisión Institucional (IRB) de la Universidad de Duke aprobó el estudio que implica la creación de una base de datos y el análisis de la progresión según el protocolo PRO00103899 "Evaluación de la progresión de las enfermedades oculares de una gran población clínica", con una renuncia al consentimiento informado debido a la naturaleza retrospectiva de este trabajar.

El presente protocolo se preparará para involucrar el consentimiento y la recolección de material genético para desarrollar un modelo estadístico para predecir el riesgo de progresión rápida en el glaucoma. Además, la Fase II de este estudio implicará el reclutamiento prospectivo de sujetos para probar y validar el modelo predictivo.

La base de datos que se usará en la Fase I contiene información clínica retrospectiva desde la línea de base y las visitas de seguimiento, incluidos los códigos de procedimiento y diagnóstico del paciente, historial médico, fotografías y los resultados de todas las tomografías de coherencia óptica (SD OCT) de dominio espectral Spectralis y estándar. perimetría automatizada (SAP), adquirida con el Humphrey Field Analyzer. SD OCT y SAP han sido evaluados por su calidad y confiabilidad. Se excluyeron las imágenes SD OCT con una calidad inferior a 15 dB y las pruebas de SAP con falsos positivos superiores al 15 % o pérdidas de fijación superiores al 33 %.

Fase I: Recolección de material genético

Los pacientes se incluirán si tenían glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) o sospecha de glaucoma según los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) al inicio del estudio. La selección de sujetos se basará en el análisis de datos anonimizados retrospectivos recopilados como parte de PRO00103899 "Evaluación de la progresión de enfermedades oculares de una gran población clínica", IP Dr. Felipe Medeiros. La base de datos contiene datos longitudinales de sujetos que han sido evaluados en el Duke Eye Center y satélites. La clasificación de los ojos como progresores rápidos versus lentos se basará en los datos históricos de OCT y SAP disponibles en la base de datos. El análisis preliminar ha identificado 15.394 sujetos en la base de datos que tienen SD OCT longitudinal y SAP. De estos, el 33% se han identificado con al menos una progresión rápida por SD OCT y el 15% por SAP, según las definiciones proporcionadas en la tabla a continuación. Se excluyen las pruebas realizadas después de cualquier diagnóstico de desprendimiento de retina, tumores malignos o de retina de la coroides, trastornos no glaucomatosos del nervio óptico y de las vías visuales y oclusión venosa o arterial de la retina según los códigos de la CIE. Además, las pruebas realizadas después del tratamiento con pan-fotocoagulación, de acuerdo con los códigos de Terminología de procedimiento actual (CPT), se excluyen del análisis de las tasas de progresión.

Utilizando los datos existentes sobre el grosor SD OCT RNFL y SAP, los ojos se clasificarán como progresores lentos, moderados, rápidos y catastróficos. de sujetos que progresan a ritmos lentos x rápidos. Sin embargo, la tasa de progresión cuantitativa real también estará disponible para el análisis de la relación con los marcadores genéticos.

Cabe señalar que, debido a la naturaleza de la relación entre la estructura y la función, estas pruebas pueden identificar a diferentes pacientes como progresores rápidos, pero ambos son clínicamente relevantes. Los progresores lentos tendrán una progresión lenta en ambas pruebas.

Colección de material genético

La Fase I de esta propuesta tiene como objetivo reclutar 5.000 pacientes durante un período de 2 años para la obtención de muestras de sangre que serán procesadas para la extracción de ADN y genotipado. Los pacientes serán seleccionados de la base de datos de la DGR y serán contactados por teléfono, correo o correo electrónico utilizando un guión y un procedimiento estandarizados. Se invitará a los pacientes a una sola visita para la extracción de sangre. Se recolectarán 10 ml de sangre utilizando procedimientos estándar. Las muestras serán desidentificadas y recibirán una identificación enmascarada (ID) que corresponderá a la identificación enmascarada existente en la base de datos de la DGR. Se enviarán 2 ml a Genentech utilizando muestras congeladas para el genotipado mediante el kit Illumina Global Screening Array (GSA). El resto se procesará y almacenará en el Duke Eye Center. Estas muestras pueden mantenerse indefinidamente o hasta que se agoten. Estas muestras no estarán disponibles para fines diagnósticos o terapéuticos.

La prueba genética es solo para fines de investigación. Las pruebas de investigación no se utilizan como pruebas de diagnóstico para ninguna enfermedad o padecimiento. Los sujetos no recibirán resultados de este estudio a menos que indiquen un riesgo de enfermedad grave tratable, como las descritas en el informe del American College of Medical Genetics and Genomics para la publicación de hallazgos incidentales. Los hallazgos incidentales serán confirmados por un laboratorio aprobado antes de proporcionarlos a un sujeto o a su médico. Los investigadores se comunicarán con el IRB cuando se haya realizado un hallazgo incidental que parezca clínicamente procesable y, en particular, si se relaciona con una afección grave o potencialmente mortal, para analizar las circunstancias específicas y cuál es la mejor manera de proceder. Con el permiso del sujeto, la muestra de sangre puede compartirse de forma anónima con otros investigadores con fines de investigación. Dicha investigación será estrictamente anónima. El estudio seguirá la Ley de No Discriminación por Información Genética (GINA, por sus siglas en inglés) y la PHI se mantendrá en un lugar seguro y confidencial en el Sistema de Salud de la Universidad de Duke (DUHS), a la que solo podrán acceder los miembros autorizados del equipo del estudio y no se divulgará a terceros. , a excepción de lo descrito anteriormente, o requerido por la ley.

Desarrollo de Modelo Estadístico Predictivo

El desarrollo del modelo predictivo de progresión rápida se realizará en colaboración con Genentech. Genentech será responsable de genotipificar las muestras. Los datos que se transferirán a Genentech incluirán imágenes SD OCT y datos del campo visual, así como datos clínicos generales como género, raza, edad en el momento de la prueba (con un tope de > 90 si es mayor de 90), presiones intraoculares a lo largo del tiempo, axial longitud, grosor de la córnea central, resultados del examen oftálmico a lo largo del tiempo, códigos ICD y CPT. Todos los datos serán desidentificados antes de dejar Duke de acuerdo con el método de puerto seguro. No se transmitirá PHI. Los datos se transmitirán a Genentech mediante Duke Box.

Genentech proporcionará al PI todos los resultados del genotipado en un formato adecuado. Además, Genentech proporcionará al PI la capacidad de obtener predicciones utilizando el modelo predictivo desarrollado.

Fase II: Validación Prospectiva del Modelo Predictivo

Para la Fase II, se reclutarán prospectivamente nuevos sujetos de la clínica del Dr. Medeiros en Duke Eye Center para probar el modelo predictivo para identificar una progresión rápida. Se recopilarán datos de referencia sobre variables clínicas y genotipado de estos sujetos y las variables relevantes se ingresarán en el modelo predictivo para obtener predicciones. Luego, se realizará un seguimiento prospectivo de los pacientes con pruebas estructurales y funcionales intensivas basadas en grupos en el laboratorio del Dr. Medeiros. Las pruebas incluirán imágenes SD OCT de la cabeza del nervio óptico, la mácula y la capa de fibras nerviosas de la retina, así como pruebas de campo visual con el algoritmo de prueba sueco (SITA) 24-2. Los sujetos se someterán a 3 grupos de pruebas al inicio, 6 meses y 1 año, y cada grupo constará de 5 pruebas repetidas adquiridas en un intervalo de 2 a 3 semanas. Las predicciones del modelo se compararán luego con las observaciones prospectivas reales de progresión para evaluar su eficacia. Se utilizará un tamaño de muestra de 200 ojos de 100 sujetos para la Fase II.

Duración del estudio:

Fase I - Recolección de muestras de sangre: 2 años Fase II - Intercambio de datos y desarrollo/validación del modelo predictivo: 1 año