重症患者の腸内フローラ研究計画

医療技術と概念の改善と発展に伴い、重症患者のタイプ、進行、転帰は劇的に変化しました。 ますます多くの重篤な患者が早期の重篤な状態から首尾よく脱出し、多臓器不全の発生が緩和されています。 しかし、後遺症により集中治療室に長期入院するケースが増えています。 重度の外傷と敗血症の両方が同様の変化を遂げます。 これらの患者は、初期の生存率は向上しましたが、臓器の損傷と慢性疾患 (CCI) と呼ばれる炎症に長い間苦しんでいます。 CCI の定義には、14 日以上の ICU 入院日数、持続的な臓器不全の証拠が含まれ、14 日間の順次臓器不全評価 (SOFA) スコアのコンポーネントを使用して測定できます。 敗血症患者のほぼ 40% でさえ、CCI を発症します。 これらの重要なサバイバーは、退院後も回復を続け、治療をサポートしています。 その中でも、持続性炎症反応-免疫抑制-異化症候群（PICS）は特殊なタイプの慢性重症疾患であり、免疫麻痺が主な特徴です。 これらの患者は、持続的な炎症反応、後天性免疫抑制、高度な異化作用など、いくつかの課題にも直面しています。 臨床症状は、繰り返される院内感染、栄養失調、筋肉の喪失、および創傷治癒の困難であり、最終的に患者につながる長期の緊急医療サポートを必要とします。繰り返される院内感染、入院の長期化、および死亡率の増加。

高齢患者の臓器機能の予備力の低下により、基本的な心臓、肺、腎臓、およびその他のシステムの慢性疾患が組み合わされることがよくあります。 外傷や重度の感染症を患った後、臓器機能の障害や障害が発生しやすく、ICU 病棟にとどまります。 高齢化社会の到来とともに、そのような患者は年々増加しています。 社会への負担は大きく、ICUの今後の発展と発展にとって大きな課題です。

腸内細菌叢は、食物の消化、ホルモン産生、免疫系の発達と成熟など、幅広い機能に関与しています。 10億年以上の共進化の後、人間を含む哺乳類と腸内微生物叢との間に安定した共生関係が形成されました。 腸はマイクロバイオームに生息地と必要な栄養素を提供し、免疫応答をダウンレギュレートして免疫寛容を形成し、腸内でのコロニー形成を促進します。したがって、腸内共生微生物叢はさまざまな方法で体の健康を促進し、共生モードを形成します。 (1) ニッチと栄養素を競合し、病原性因子を生成し、バクテリオシンを分泌することにより、病原菌のコロニー形成を抑制し、それらの過剰増殖を防ぎ、保護します。コロニー形成抵抗と呼ばれる病原体感染による体。 (2) 上皮細胞の増殖を促進し、抗菌ペプチドと粘液を分泌して、腸バリアの完全性を維持します。 （3）腸上皮バリアおよび全身にある自然免疫細胞および適応免疫細胞の分化を間接的に調節し、免疫系の発達と成熟を促進し、免疫細胞の機能を強化します。 (4) 血管外組織因子プロテアーゼ活性化受容体 1 (TF-PAR1) シグナル伝達を誘導し、小腸の血管新生を促進します。 （5）ホルモンシグナル伝達に関与し、腸内分泌機能を調節します。 (6) 腸由来のセロトニン (5-HT) 代謝と腸の神経免疫協力に関与し、胃腸の運動性を調節します。 (7) 食物繊維を発酵させて短鎖脂肪酸 (SCFA) を生成し、グルコース恒常性とインスリン感受性を改善し、抗炎症に関与し、腸の運動を促進します。 （8）必須ビタミンと神経伝達物質を合成し、胆汁塩を代謝します。 (9) 体内の薬物代謝と毒の除去に関与する。 これは、生理学的条件下で、腸と微生物の相互に有益な共生が体の恒常性を促進することを示しています。 微生物群集の構成と生物多様性は、食事、環境、薬物、感染症、炎症などを含むさまざまな要因の影響を非常に受けやすくなっています。特に、急性ストレス、重度のストレス、広域抗生物質、血管収縮剤およびオピオイドの使用、腸管虚血の場合/再灌流障害、上皮細胞アポトーシス、バリア完全性破壊、胃腸管の運動性の変化、腸腔内の栄養素の欠乏などにより、腸内細菌叢が急速に変化し、この変化が長期間続くことがあります。腸内微生物叢（特に共生細菌叢）の豊富さと多様性の喪失によって明らかになり、バクテロイデス/厚壁細菌の比率が著しく不均衡になり、単一の細菌叢（多くの場合、潜在的な病原体）が過成長します。つまり、細菌叢の不均衡またはミクロ生態学的障害。

腸内の局所的な免疫炎症の嵐は、全身の免疫炎症反応の不均衡の重要な原因であり、視床下部代謝センターは体の継続的な異化作用を調節するための重要な標的です。 PICSでは、免疫抑制、炎症、異化が相互に因果関係にあり、悪循環を形成しています。 では、原疾患が異なる重症患者が急性期後に同じ PICS を発症する理由は何でしょうか? 重症患者においてPICSによって引き起こされる一般的な病理学的変化はありますか? PICS の開始要因と、PICS の発生と発展の経路を明らかにするためにさらなる研究を行うことができれば、それは間違いなく、PICS の治療における新たなブレークスルーであり、PICS 患者の死亡率を減らすための「根本的な」方法です。 これまでの調査結果を総合すると、申請者は次のように推測しています。

1. 腸管は、重症患者における PICS の発生の「促進点」であり、病気の発症を促進する「中枢器官」でもあります。 2. 腸管のミクロ生態系の乱れは、体内で PICS を引き起こす重要な理由です (決定的な要因でさえあるかもしれません)。 3. 腸内の微生態学的障害を修正すると、PICS の発生経路を効果的にブロックできます。

上記のアイデアについて、具体的な説明は次のとおりです。

1. 腸は、重症患者のPICSの「促進点」である可能性があり、病気の発症を促進する「中心器官」でもあります. 理由は次のとおりです。

   • 私たちの以前の研究では、重度の患者では急性胃腸障害が一般的であることが示されました。 局所的な単純腹部暴露損傷であろうと、全身性虚血再灌流損傷であろうと、急性胃腸障害を引き起こす可能性があります。 ②腸は消化吸収の主要な器官であるだけでなく、身体最大の免疫器官（成体）でもあります。 腸が急性に損傷を受けると、腸はグレリンやその他のホルモンを介して視床下部の栄養代謝センターに影響を与え、難治性の異化作用と外因性栄養につながります。 同時に、腸管の局所的な炎症反応も、体の免疫炎症反応の不均衡を引き起こす可能性があります。 さらに、重症患者における中枢代謝の変化は、視床下部の炎症に関連しています (これは、腸が PICS の発生と発症を促進する中枢器官になることが「可能」であることを示しています)。

腸内細菌叢の乱れは PICS の重要な原因 正常な生理学的条件下では、腸には物理的バリア、化学的バリア、免疫バリア、生物学的バリアなどの強力なバリア機能があります。 特にその生物学的バリア機能は、身体の代謝と免疫において重要な役割を果たしています。 人体と腸内細菌叢との間には安定した共生関係があります。 腸は、マイクロバイオームに生息地と、免疫応答をダウンレギュレートして免疫寛容を形成し、腸内でのコロニー形成を促進するために必要な栄養素を提供します。次に、腸内共生微生物叢もさまざまな方法で体の健康を維持しています [2]。 腸と微生物は共生関係にあり、体の恒常性を促進します。 しかし、微生物群集の組成と生物多様性は、食事、環境、薬、感染症、炎症など、さまざまな要因の影響を非常に受けやすくなっています。