危重症患者肠道菌群研究计划

随着医疗技术和理念的提高和发展，危重症患者的类型、进展和转归发生了翻天覆地的变化。 越来越多的危重患者能够顺利摆脱早期危重状态，多器官功能衰竭的爆发得到缓解。 然而，由于残留器官功能障碍，长期留在重症监护室的病例越来越多。 严重创伤和败血症都经历了类似的转变。 这些患者虽然早期生存率有所提高，但长期遭受器官损伤和炎症的折磨，被称为慢性危重病（CCI）。 CCI 的定义包括大于或等于 14 天的 ICU 住院天数、持续器官功能障碍的证据，并且可以使用 14 天序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分的组成部分进行测量。 甚至近 40% 的脓毒症患者会发展为 CCI。 这些危重的幸存者即使在出院后仍继续康复并支持治疗，但往往无法康复并最终死亡。 其中，持续性炎症反应-免疫抑制-分解代谢综合征（PICS）是一种特殊类型的慢性重症，免疫麻痹是其主要特征。 这些患者还面临一些挑战，例如持续的炎症反应、获得性免疫抑制和高分解代谢。 临床表现为反复院内感染、营养不良、肌肉丢失、伤口愈合困难、需要长期紧急医疗支持，最终导致患者反复院内感染、住院时间延长、病死率增加。

由于老年患者器官功能储备下降，常合并心、肺、肾等系统基础慢性疾病。 遭受外伤和严重感染后，容易出现器官功能障碍或衰竭，留在ICU病房。 随着人口老龄化的到来，此类患者逐年增加。 给社会带来了沉重的负担，对ICU未来的发展进步也是一个巨大的挑战。

肠道菌群参与多种功能，包括食物消化、激素产生以及免疫系统的发育和成熟。 经过十亿多年的共同进化，包括人类在内的哺乳动物与肠道菌群之间形成了稳定的共生关系。 肠道为微生物组提供栖息地和所需营养，下调免疫反应形成免疫耐受，促进其在肠道内定植；相应地，肠道共生菌群以多种方式促进机体健康，形成共生模式：（1）通过竞争生态位和营养物质，产生毒力因子，分泌细菌素，抑制病原菌的定植，防止其过度生长，保护机体不受病原体感染，称为定植抵抗力； (2)促进上皮细胞增殖，分泌抗菌肽和粘液，维持肠道屏障的完整性； (3)间接调节位于肠上皮屏障和全身的先天性和适应性免疫细胞的分化，促进免疫系统的发育和成熟，增强免疫细胞的功能； (4) 诱导血管外组织因子-蛋白酶激活受体1（TF-PAR1）信号转导，促进小肠血管生成； (5)参与激素信号转导，调节肠道内分泌功能； (6) 参与肠源性血清素（5-HT）代谢和肠道神经免疫协作，调节胃肠蠕动； （7）通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，参与抗炎，促进肠道蠕动； (8) 合成必需的维生素和神经递质并代谢胆汁盐； (9)参与体内药物代谢和解毒。 这说明在生理条件下，肠道与微生物的互利共生促进了机体的体内平衡。 微生物群落的组成和生物多样性极易受到各种因素的影响，包括饮食、环境、药物、感染、炎症等。特别是对于急性应激、严重应激、广谱抗生素、血管收缩剂和阿片类药物的使用、肠缺血/再灌注损伤、上皮细胞凋亡、屏障完整性破坏、胃肠道蠕动改变、肠腔内营养物质缺乏等导致肠道菌群快速变化，而且这种变化可以持续很长时间；表现为肠道菌群（尤其是共生菌群）丰富度和多样性的丧失，拟杆菌/厚壁菌的比例严重失衡，单一菌群（往往是潜在的病原体）过度生长，即菌群失衡或微生态紊乱。

肠道局部免疫炎症风暴是引起全身免疫炎症反应失衡的重要原因，而下丘脑代谢中枢是调节机体持续分解代谢的重要靶点。 在PICS中，免疫抑制、炎症和分解代谢互为因果，形成恶性循环。 那么不同原发病重症患者急性期后出现相同PICS的原因是什么？ 重症患者是否存在PICS诱发的常见病理变化？ 如果能进一步研究阐明PICS的始动因素和PICS发生发展的途径，无疑是PICS治疗的新突破，也是降低PICS患者死亡率的“根本”途径。 结合我们以往的研究成果，申请者推测如下：

1. 肠道是重症患者发生PICS的“推动点”，也是推动病情发展的“中枢器官”； 2、肠道微生态紊乱是引起体内PICS的重要原因（甚至可能是决定性因素）； 3、纠正肠道微生态紊乱，可有效阻断PICS发展路径。

针对以上思路，具体解释如下：

1. 肠道可能是危重患者发生PICS的“推动点”，也是推动病情发展的“中枢器官”。 原因如下：

   • 我们之前的研究表明，急性胃肠功能障碍在重症患者中很常见。 无论是局部单纯性腹部暴露损伤还是全身缺血再灌注损伤，均可引起急性胃肠功能障碍； ②肠道不仅是消化吸收的主要器官，也是人体最大的免疫器官（成人）。 当肠道发生急性损伤时，肠道可通过Grelin等激素影响下丘脑的营养代谢中枢，导致难治性分解代谢和外源性营养。 同时，肠道局部炎症反应也会引起机体免疫炎症反应失衡。 此外，危重患者中枢代谢的改变与下丘脑炎症有关（说明肠道“有能力”成为促进PICS发生发展的中枢器官）。

肠道微生态紊乱是引起PICS的重要原因 在正常生理条件下，肠道具有强大的屏障功能，如物理屏障、化学屏障、免疫屏障、生物屏障等。 尤其是其生物屏障功能，对机体的新陈代谢和免疫力起着重要作用。 人体与肠道菌群之间存在稳定的共生关系。 肠道为微生物组提供栖息地和下调免疫反应所需的营养物质，以形成免疫耐受并促进其在肠道中的定植；相应地，在生理状态下，肠道共生菌群也以各种方式维持着机体的健康[2]。 肠道和微生物共生，促进身体的体内平衡。 然而，微生物群落的组成和生物多样性极易受到各种因素的影响，包括饮食、环境、药物、感染、炎症等。