放射性ヨウ素抵抗性（RAIR）甲状腺がんにおけるベムラフェニブとコパンリシブの併用

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認された濾胞性甲状腺がん（乳頭状、濾胞状、および低分化型を含む）およびそれらのそれぞれのバリアント）。
• CLIA認定の検査室またはFDA承認のアッセイを使用して確認された、BRAF V600変異を有する腫瘍サンプル（原発性、再発性、または転移性腫瘍）
• -RECIST v1.1による測定可能な疾患（放射線治療後の腫瘍進行の証拠がある場合、以前に照射されたフィールドの腫瘍は測定可能と見なされる場合があります）

• 以下のいずれかによって定義されるRAIR疾患：

  • 診断放射性ヨウ素スキャンで RAI-avid でない転移性病変
  • -この研究への登録前にRAI治療にもかかわらずサイズが安定したままであるか進行したRAI-avid病変（この登録基準を満たすために使用される指標病変にサイズの制限はありません）
  • 少なくとも1つのFDG-avid病変の存在

• 次のように定義される甲状腺がんの治療を受けていない。

  • -プロトコルの開始前6か月未満のI-131治療なし（プロトコルの開始時は、ベムラフェニブおよびコパンリシブによる薬物療法の初日と定義されます）; -I-131（0〜10m Ci）の診断活動は、プロトコルの開始から6か月以内に許可されます
  • -外部ビーム放射線療法なし <4週間前 プロトコルの開始
  • -このプロトコルの開始前に4週間未満（または薬物の半減期が5未満）のTKIを含む化学療法または標的療法はありません
• 18歳以上
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2またはカルノフスキーパフォーマンススコア（KPS）≥70％
• 相関研究に利用できる原発腫瘍または転移からの組織。 パラフィン ブロックまたは少なくとも 20 枚の染色されていないスライドのいずれかが許容されます (30 枚の染色されていないスライドが理想的です)。未染色のスライドが 20 枚未満で、パラフィン ブロックが利用できない場合、患者は治験責任医師の裁量で参加できる場合があります。
• 吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常がなく、経口投与された錠剤を飲み込んで保持できる
• (a) 悪性病変の 2 つの研究生検を受けることに同意します。 研究の同意または治療の前に得られた腫瘍組織は、最初の治療前の生検の実施の代わりに提出することもできます.資格はありません）。 (1) 研究者または生検実施者が、生検にアクセスできる腫瘍がないと判断した場合、(2) 研究者または生検実施者が、生検が患者に与えるリスクが大きすぎると感じた場合、患者は生検を免除される場合があります。または (3) 患者の血小板数が 100,000/mcL 未満であるか、抗凝固療法を安全に中止できない場合 (生検のために抗凝固療法を一時的に保留する必要がある場合)。 治験責任医師が 2 回目の生検のリスクが高いと判断した場合、患者は 2 回目の生検を免除される場合があります。

• 以下の基準を満たすスクリーニング検査値：

  • 白血球≧2000/μL
  • 好中球 ≥ 1500/μL
  • 血小板≧100×10^3/μL
  • ヘモグロビン >9.0 g/dL
  • リパーゼ≤1.5×ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • -総ビリルビン≤1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）
  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40 mL /分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）：

女性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85 / 82 x 血清クレアチニン (mg/dL)

男性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00 / 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

除外基準:

• -未治療の転移性脳または軟膜腫瘍（放射線および/または手術で治療された転移性脳または軟膜腫瘍は許可されます）
• -治験薬の開始から2年以内に診断および治療された場合の以前の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がんまたは治癒目的で治療されたステージIのがんを除く）。薬物開始の2年以上前に以前の悪性腫瘍の治療を完了した場合、患者は含まれる場合がありますそして現在、病気の証拠はありません
• 低ヨウ素食に従うことができない、またはヨウ化物（アミオダロン）の含有量が高い薬を必要とする
• -現在のうっ血性心不全クラス> 2、ニューヨーク心臓協会機能分類システムで定義
• -心筋梗塞がプロトコル開始の6か月前未満
• 不安定狭心症（安静時の狭心症の症状）または新たに発症した狭心症（過去3か月以内に始まった）
• コントロールされていない高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず、血圧 > 150/90）
• -制御されていないI型またはII型糖尿病、研究者によって判断された、または>8.5のHgb A1C
• -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント、開始前3か月以内 治験薬
• 非治癒性創傷、潰瘍、または骨折 (腫瘍関連の非治癒性創傷は許可されます)
• 活動性、臨床的に重篤な感染症 CTCAE v5.0 グレード >2
• -間質性肺疾患および/または重度の肺機能障害の併発状態の病歴
• -HIV感染の既知の病歴（すべての患者は、研究開始の28日前までにHIVのスクリーニングを受ける必要があります）
• 投薬が必要な発作性疾患
• -一時的に保持できない禁止された併用薬による治療（ベムラフェニブとコパンリシブの開始の少なくとも2週間前から最後の投与の1週間後まで）または禁止されていない併用薬と交換する
• -1日用量> 15 mgのプレドニゾンまたは同等の全身性コルチコステロイド療法（以前のコルチコステロイド療法は、研究登録の少なくとも7日前に中止するか、許可された用量に減らす必要があります）
• サイトメガロウイルス (CMV) ベースラインで PCR 陽性
• -出血素因または出血または出血の証拠または履歴 CTCAE v5.0グレード3以上 研究プロトコル開始前の4週間以内
• HBVまたはHCV感染。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬の開始の 28 日前までに HBV および HCV についてスクリーニングする必要があります。 HBsAg または HBcAb が陽性で、HBV-DNA が陰性の患者は適格となります (これらの患者は、予防的な HBV 抗ウイルス療法を受けるべきです)。 抗HCV抗体が陽性の患者は、HCV-RNAが陰性の場合に適格となります
• -試験薬、試験薬クラス、または製剤中の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症
• -患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用または医学的、心理的、または社会的状態
• 妊娠中の患者

• -出産の可能性のある女性は、生理的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • 完全禁酒（これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術、または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価 (閉経後の範囲の FSH レベル) によって確認された場合にのみ、これは許容されます。
  • 男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 精管切除された男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければなりません
  • 経口、注射、または移植によるホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具または子宮内避妊システムの配置、または同等の有効性（失敗率 1% 未満）を有するその他の形態のホルモン避妊法（たとえば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法）。 注: 経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に最低 3 か月間、同じピルを服用して安定している必要があります。
  • 女性は、適切な臨床プロファイル（すなわち、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う12か月の自然（自然発生的）無月経がある場合、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けた場合、閉経後と見なされ、出産の可能性はありません。 ）、子宮全摘出術、または少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
• -性的に活発な男性、治療中の性交時、および治験薬による治療を中止してから6か月間はコンドームを使用しない場合（男性はこの期間に子供を産むべきではありません）. 精管切除された男性は、精液を介した薬物の送達を防ぐために、性交中にコンドームを使用する必要があります.