Vemurafenib plus copanlisib bij radioactief jodium-refractaire (RAIR) schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd schildkliercarcinoom van folliculaire oorsprong (inclusief papillaire, folliculaire en slecht gedifferentieerde subtypen en hun respectievelijke varianten).
• Een tumormonster (primaire, recidiverende of gemetastaseerde tumoren) met een BRAF V600-mutatie, zoals bevestigd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium of met behulp van een door de FDA goedgekeurde test
• Meetbare ziekte door RECIST v1.1 (tumoren in eerder bestraalde velden kunnen als meetbaar worden beschouwd als er bewijs is van tumorprogressie na bestraling)

• RAIR-ziekte, zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Een metastatische laesie die niet RAI-avide is op een diagnostische radioactief jodiumscan
  • Een RAI-gretige laesie die stabiel bleef in grootte of progressie vertoonde ondanks RAI-behandeling vóór opname in dit onderzoek (er zijn geen beperkingen qua grootte voor de indexlaesie die wordt gebruikt om aan dit ingangscriterium te voldoen)
  • De aanwezigheid van ten minste 1 FDG-gretige laesie

• Geen ontvangst van behandeling voor schildklierkanker, gedefinieerd als:

  • Geen I-131-therapie < 6 maanden voor aanvang van het protocol (tijdstip van aanvang van het protocol wordt gedefinieerd als de eerste dag van medicamenteuze behandeling met vemurafenib en copanlisib); diagnostische activiteiten van I-131 (0-10m Ci) zijn toegestaan ​​binnen 6 maanden na aanvang van het protocol
  • Geen uitwendige bestraling <4 weken voor aanvang van het protocol
  • Geen chemotherapie of gerichte therapie inclusief TKI's <4 weken (of <5 halfwaardetijden van het geneesmiddel) vóór aanvang van dit protocol
• Leeftijd van ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 of Karnofsky-prestatiescore (KPS) ≥ 70%
• Weefsel van de primaire tumor of metastasen beschikbaar voor correlatieve studies. Een paraffineblok of ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes zijn acceptabel (30 ongekleurde objectglaasjes is ideaal); als er <20 ongekleurde objectglaasjes beschikbaar zijn en er geen paraffineblok beschikbaar is, kan de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker deelnemen
• In staat om een ​​oraal toegediende pil door te slikken en vast te houden zonder enige klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Stem ermee in om 2 onderzoeksbiopten te ondergaan van (een) kwaadaardige laesie(s). Tumorweefsel dat is verkregen vóór toestemming voor de studie of behandeling kan ook worden ingediend in plaats van de uitvoering van de eerste biopsie voorafgaand aan de behandeling als de hoofdonderzoeker van mening is dat deze van voldoende kwantiteit/kwaliteit/tijdigheid is (tumorweefsel dat meer dan 3 jaar na het moment van toestemming voor de studie is verkregen, zou niet in aanmerking komen). Patiënten kunnen worden vrijgesteld van biopsie als (1) de onderzoeker of persoon die de biopsie uitvoert oordeelt dat er geen tumor toegankelijk is voor biopsie, (2) de onderzoeker of persoon die de biopsie uitvoert van mening is dat de biopsie een te groot risico vormt voor de patiënt, of (3) het aantal bloedplaatjes van de patiënt is <100.000/mcl of de patiënt kan niet veilig worden verwijderd uit de antistollingstherapie (als de antistollingstherapie tijdelijk moet worden onderbroken voor de biopsieprocedure). Als de onderzoeker een tweede onderzoeksbiopsie als een hoog risico beschouwt, kan de patiënt worden vrijgesteld van de tweede biopsie.

• Screening van laboratoriumwaarden die voldoen aan de volgende criteria:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrofielen ≥ 1500/µL
  • Bloedplaatjes ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hemoglobine >9,0 g/dl
  • Lipase ≤ 1,5 × ULN
  • AST/ALAT ≤ 3 × ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine <3,0 mg/dl kunnen hebben)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):

Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 / 82 x serumcreatinine in mg/dL

Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 / 72 x serumcreatinine in mg/dL

Uitsluitingscriteria:

• Onbehandelde uitgezaaide hersen- of leptomeningeale tumoren (gemetastaseerde hersen- of leptomeningeale tumoren behandeld met bestraling en/of chirurgie zijn toegestaan)
• Eerdere maligniteit indien gediagnosticeerd en behandeld binnen 2 jaar na start van het geneesmiddel (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker of stadium I kanker behandeld met curatieve intentie). Patiënten kunnen worden opgenomen als ze de therapie voor een eerdere maligniteit >2 jaar vóór de start van het geneesmiddel hebben voltooid. en hebben momenteel geen bewijs van ziekte
• Onvermogen om een ​​jodiumarm dieet te volgen of medicatie met een hoog gehalte aan jodide (amiodaron) nodig te hebben
• Huidige congestief hartfalen klasse >2, zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association
• Myocardinfarct < 6 maanden voor aanvang van het protocol
• Instabiele angina (anginasymptomen in rust) of nieuw ontstane angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden)
• Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk >150/90, ondanks optimale medische behandeling)
• Ongecontroleerde diabetes mellitus type I of II, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of Hgb A1C van >8,5
• Arteriële of veneuze trombotische gebeurtenis of embolische gebeurtenis, zoals een cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie, binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk (tumorgerelateerde niet-genezende wonden zijn toegestaan)
• Actieve, klinisch ernstige infecties CTCAE v5.0 graad >2
• Geschiedenis van gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte en / of ernstig verminderde longfunctie
• Bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie (alle patiënten moeten tot 28 dagen voor aanvang van de studie op hiv worden gescreend)
• Convulsiestoornis waarvoor medicatie nodig is
• Therapie met een verboden gelijktijdige medicatie die niet tijdelijk kan worden uitgesteld (minstens 2 weken voor aanvang van vemurafenib plus copanlisib tot 1 week na de laatste dosis) of vervangen door een niet-verboden gelijktijdige medicatie
• Systemische behandeling met corticosteroïden bij een dagelijkse dosis >15 mg prednison of equivalent (eerdere behandeling met corticosteroïden moet ten minste 7 dagen vóór registratie van het onderzoek worden gestopt of verlaagd tot de toegestane dosis)
• Cytomegalovirus (CMV) PCR-positief bij baseline
• Bewijs of voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese of een bloeding of bloeding CTCAE v5.0 graad ≥ 3 binnen 4 weken voor aanvang van het onderzoeksprotocol
• HBV- of HCV-infectie. Alle patiënten moeten tot 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie worden gescreend op HBV en HCV met behulp van het routinematige hepatitisvirus laboratoriumpanel. Patiënten die positief zijn voor HBsAg of HBcAb komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA (deze patiënten dienen profylactische HBV antivirale therapie te krijgen). Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA
• Bekende overgevoeligheid voor een van de testgeneesmiddelen, testgeneesmiddelklassen of hulpstoffen in de formulering
• Middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
• Patiënten die zwanger zijn

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste 6 weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. Alleen in gevallen van ovariëctomie is dit alleen acceptabel als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek (FSH-spiegel in het postmenopauzale bereik).
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voor screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor die patiënt
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. Opmerking: in gevallen van gebruik van orale anticonceptie moeten vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil zijn geweest voordat ze de studiebehandeling kregen
  • Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (d.w.z. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie). ), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste 6 weken geleden. Alleen in gevallen van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen (mannen mogen in deze periode geen kind verwekken). Een condoom moet ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen tijdens geslachtsgemeenschap om te voorkomen dat het medicijn via sperma wordt toegediend.