Wemurafenib plus Copanlisib w raku tarczycy opornym na jod radioaktywny (RAIR)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak tarczycy pochodzenia pęcherzykowego (w tym podtypy brodawkowate, pęcherzykowe i słabo zróżnicowane oraz ich odpowiednie warianty).
• Próbka guza (guzy pierwotne, nawrotowe lub przerzutowe) z mutacją BRAF V600 potwierdzoną w laboratorium z certyfikatem CLIA lub przy użyciu testu zatwierdzonego przez FDA
• Mierzalna choroba według RECIST v1.1 (guzy w obszarach wcześniej napromieniowanych można uznać za mierzalne, jeśli istnieją dowody na progresję nowotworu po radioterapii)

• Choroba RAIR, zdefiniowana przez jedno z poniższych:

  • Zmiana przerzutowa, która nie wykazuje skłonności do RAI w diagnostycznym skanie radiojodem
  • Zmiana avid-avid, która pozostała stabilna pod względem wielkości lub postępowała pomimo leczenia RAI przed włączeniem do tego badania (nie ma ograniczeń wielkości dla zmiany wskaźnika użytej do spełnienia tego kryterium wejścia)
  • Obecność co najmniej 1 zmiany zapalnej FDG

• Brak otrzymania leczenia raka tarczycy, definiowanego jako:

  • Brak terapii I-131 < 6 miesięcy przed rozpoczęciem protokołu (czas rozpoczęcia protokołu określa się jako pierwszy dzień farmakoterapii wemurafenibem i kopanlizybem); czynności diagnostyczne I-131 (0-10m Ci) są dozwolone w ciągu 6 miesięcy od zainicjowania protokołu
  • Brak radioterapii wiązkami zewnętrznymi <4 tygodnie przed rozpoczęciem protokołu
  • Brak chemioterapii lub terapii celowanej, w tym TKI <4 tygodnie (lub <5 okresów półtrwania leku) przed rozpoczęciem tego protokołu
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 2 lub wynik Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%
• Tkanka z guza pierwotnego lub przerzutów dostępna do badań korelacyjnych. Dopuszczalny jest blok parafinowy lub co najmniej 20 niebarwionych szkiełek (idealnie 30 niebarwionych szkiełek); jeśli dostępnych jest mniej niż 20 niebarwionych szkiełek, a blok parafinowy nie jest dostępny, pacjent może uczestniczyć według uznania badacza
• Zdolność do połknięcia i zatrzymania doustnie podanej pigułki bez żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Zgoda na poddanie się 2 biopsjom badawczym (a) zmiany złośliwej(-ych). Tkankę nowotworową pobraną przed uzyskaniem zgody na badanie lub leczenie można również przedłożyć zamiast wykonania pierwszej biopsji poprzedzającej leczenie, jeżeli kierownik projektu uzna ją za wystarczającą ilość/jakość/terminowość (tkanka nowotworowa pobrana wcześniej niż 3 lata od chwili wyrażenia zgody na badanie wymagałaby nie kwalifikować się). Pacjenci mogą być zwolnieni z biopsji, jeśli (1) badacz lub osoba wykonująca biopsję uzna, że ​​żaden guz nie jest dostępny do biopsji, (2) badacz lub osoba wykonująca biopsję uzna, że ​​biopsja stwarza zbyt duże ryzyko dla pacjenta, lub (3) liczba płytek krwi pacjenta wynosi <100 000/mcL lub pacjenta nie można bezpiecznie odłączyć od leczenia przeciwzakrzepowego (jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi zostać tymczasowo wstrzymane na czas procedury biopsji). Jeśli badacz uzna, że ​​druga biopsja badawcza jest obarczona wysokim ryzykiem, pacjent może zostać zwolniony z drugiej biopsji.

• Przesiewowe wartości laboratoryjne spełniające następujące kryteria:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrofile ≥ 1500/µL
  • Płytki krwi ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hemoglobina >9,0 g/dl
  • Lipaza ≤ 1,5 × GGN
  • AspAT/AlAT ≤ 3 × GGN
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić <3,0 mg/dl)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85 / 82 x kreatynina w surowicy w mg/dL

CrCl mężczyzny = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00 / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

Kryteria wyłączenia:

• Nieleczone guzy mózgu z przerzutami lub guzy opon mózgowo-rdzeniowych (dozwolone są guzy mózgu z przerzutami lub guzy opon mózgowo-rdzeniowych leczone promieniowaniem i/lub chirurgicznie)
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, jeśli został zdiagnozowany i leczony w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry lub raków stopnia I leczonych z zamiarem wyleczenia). Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu >2 lata przed rozpoczęciem leczenia i obecnie nie ma dowodów na chorobę
• Niemożność przestrzegania diety o niskiej zawartości jodu lub konieczność przyjmowania leków o wysokiej zawartości jodu (amiodaron)
• Aktualna zastoinowa niewydolność serca klasa >2, zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association
• Zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed rozpoczęciem protokołu
• Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy w spoczynku) lub dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi >150/90 pomimo optymalnego postępowania medycznego)
• Niekontrolowana cukrzyca typu I lub II w ocenie badacza lub Hgb A1C >8,5
• Tętnicze lub żylne zdarzenie zakrzepowe lub zdarzenie zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości (dopuszczalne są niegojące się rany związane z guzem)
• Aktywne, klinicznie ciężkie zakażenia stopnia >2 wg CTCAE v5.0
• Historia współistniejącego stanu śródmiąższowej choroby płuc i (lub) ciężkiego upośledzenia czynności płuc
• Znana historia zakażenia wirusem HIV (wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa HIV do 28 dni przed rozpoczęciem badania)
• Zaburzenie napadowe wymagające leczenia
• Terapia z zabronionym lekiem towarzyszącym, którego nie można czasowo wstrzymać (co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem i kopanlizybem do 1 tygodnia po ostatniej dawce) lub zastąpić niedozwolonym lekiem towarzyszącym
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dawce dobowej >15 mg prednizonu lub ekwiwalentu (poprzednia terapia kortykosteroidami musi zostać przerwana lub zmniejszona do dozwolonej dawki co najmniej 7 dni przed rejestracją do badania)
• Cytomegalowirus (CMV) PCR dodatni na początku badania
• Dowody lub historia skazy krwotocznej lub jakiegokolwiek krwotoku lub krwawienia Stopień ≥ 3 wg CTCAE v5.0 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem protokołu badania
• Zakażenie HBV lub HCV. Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg lub HBcAb będą kwalifikować się, jeśli nie mają HBV-DNA (tacy pacjenci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową HBV). Pacjenci z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność HCV-RNA
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie
• Nadużywanie substancji lub warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
• Pacjentki w ciąży

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników akceptowalne jest to dopiero po potwierdzeniu statusu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów (stężenie FSH w zakresie pomenopauzalnym).
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%) - na przykład hormonalny pierścień dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna. Uwaga: w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne, przyjmować tę samą pigułkę przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku
  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki z odpowiednim profilem klinicznym (tj. ), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni temu. W przypadku samego wycięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uważa się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badanymi lekami (mężczyźni nie powinni w tym okresie płodzić dziecka). Prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii podczas stosunku, aby zapobiec dostarczeniu leku przez nasienie.