Vemurafenibe Mais Copanlisibe em Câncer de Tireóide Refratário a Radioiodo (RAIR)

Critério de inclusão:

• Carcinoma de tireoide de origem folicular confirmado histologicamente ou citologicamente (incluindo subtipos papilífero, folicular e pouco diferenciado e suas respectivas variantes).
• Uma amostra de tumor (tumores primários, recorrentes ou metastáticos) possuindo uma mutação BRAF V600, conforme confirmado em um laboratório certificado pela CLIA ou usando um ensaio aprovado pela FDA
• Doença mensurável por RECIST v1.1 (tumores em campos previamente irradiados podem ser considerados mensuráveis ​​se houver evidência de progressão tumoral após tratamento com radiação)

• Doença RAIR, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  • Uma lesão metastática que não é ávida por RAI em uma varredura diagnóstica com radioiodo
  • Uma lesão ávida por RAI que permaneceu estável em tamanho ou progrediu apesar do tratamento com RAI antes da entrada neste estudo (não há limitações de tamanho para a lesão índice usada para satisfazer este critério de entrada)
  • A presença de pelo menos 1 lesão ávida por FDG

• Não recebimento de tratamento para câncer de tireoide, definido como:

  • Nenhuma terapia com I-131 < 6 meses antes do início do protocolo (o tempo de início do protocolo é definido como o primeiro dia de terapia medicamentosa com vemurafenibe e copanlisibe); atividades de diagnóstico de I-131 (0-10m Ci) são permitidas dentro de 6 meses após o início do protocolo
  • Sem radioterapia de feixe externo <4 semanas antes do início do protocolo
  • Nenhuma quimioterapia ou terapia direcionada incluindo TKIs <4 semanas (ou <5 meias-vidas da droga) antes do início deste protocolo
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 ou Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70%
• Tecido do tumor primário ou metástases disponíveis para estudos correlativos. Um bloco de parafina ou pelo menos 20 lâminas não coradas são aceitáveis ​​(30 lâminas não coradas é o ideal); se <20 lâminas não coradas estiverem disponíveis e um bloco de parafina não estiver disponível, o paciente poderá participar a critério do investigador
• Capaz de engolir e reter um comprimido administrado por via oral sem quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Concordar em submeter-se a 2 biópsias de pesquisa de (uma) lesão(ões) maligna(s). O tecido tumoral obtido antes do consentimento do estudo ou tratamento também pode ser submetido no lugar da realização da primeira biópsia pré-tratamento se o Investigador Principal considerar que é de quantidade/qualidade/oportunidade suficientes (tecido tumoral obtido mais de 3 anos a partir do consentimento do estudo não ser elegível). Os pacientes podem ser isentos de biópsia se (1) o investigador ou a pessoa que realiza a biópsia julgar que nenhum tumor é acessível para biópsia, (2) o investigador ou a pessoa que realiza a biópsia achar que a biópsia representa um risco muito grande para o paciente, ou (3) a contagem de plaquetas do paciente é <100.000/mcL ou o paciente não pode ser removido com segurança da terapia de anticoagulação (se a terapia de anticoagulação precisar ser suspensa temporariamente para o procedimento de biópsia). Se o investigador considerar que uma segunda biópsia de pesquisa é de alto risco, o paciente pode ser dispensado da segunda biópsia.

• Triagem de valores laboratoriais que atendem aos seguintes critérios:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrófilos ≥ 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hemoglobina >9,0 g/dL
  • Lipase ≤ 1,5 × LSN
  • AST/ALT ≤ 3 × LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total <3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 / 82 x creatinina sérica em mg/dL

CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica em mg/dL

Critério de exclusão:

• Tumores cerebrais ou leptomeníngeos metastáticos não tratados (tumores cerebrais ou leptomeníngeos metastáticos tratados com radiação e/ou cirurgia são permitidos)
• Malignidade prévia se diagnosticada e tratada dentro de 2 anos após o início do medicamento experimental (com exceção de cânceres de pele não melanoma ou cânceres de estágio I tratados com intenção curativa). e atualmente não tem evidência de doença
• Incapacidade de seguir uma dieta com baixo teor de iodo ou necessidade de medicação com alto teor de iodeto (amiodarona)
• Classe atual de insuficiência cardíaca congestiva >2, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association
• Infarto do miocárdio < 6 meses antes do início do protocolo
• Angina instável (sintomas de angina em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• Hipertensão não controlada (pressão arterial > 150/90, apesar do tratamento médico ideal)
• Diabetes mellitus tipo I ou II não controlado, conforme julgado pelo investigador, ou Hgb A1C > 8,5
• Evento trombótico arterial ou venoso ou evento embólico, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo
• Feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas (são permitidas feridas que não cicatrizam relacionadas a tumores)
• Infecções ativas e clinicamente graves CTCAE v5.0 grau >2
• História de condição concomitante de doença pulmonar intersticial e/ou função pulmonar gravemente prejudicada
• História conhecida de infecção por HIV (todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes do início do estudo)
• Distúrbio convulsivo que requer medicação
• Terapia com medicação concomitante proibida que não pode ser suspensa temporariamente (pelo menos 2 semanas antes do início de vemurafenibe mais copanlisibe até 1 semana após a última dose) ou substituída por medicação concomitante não proibida
• Corticoterapia sistêmica em dose diária >15 mg de prednisona ou equivalente (corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias antes do registro no estudo)
• Citomegalovírus (CMV) PCR-positivo na linha de base
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou qualquer hemorragia ou sangramento grau CTCAE v5.0 ≥ 3 dentro de 4 semanas antes do início do protocolo do estudo
• Infecção por HBV ou HCV. Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início da medicação do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Os pacientes positivos para HBsAg ou HBcAb serão elegíveis se forem negativos para HBV-DNA (esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática para HBV). Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para HCV-RNA
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas de teste, classes de drogas de teste ou excipientes na formulação
• Abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
• Pacientes grávidas

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 6 meses após a última administração do tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente). A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Em casos de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento (nível de FSH na faixa pós-menopausa) isso é aceitável
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
  • Uso de métodos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados de contracepção ou colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%) - por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. Nota: Em casos de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis, tomando a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (ou seja, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia ), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos 6 semanas. Nos casos de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual durante o tratamento e por 6 meses após interromper o tratamento com os medicamentos do estudo (os homens não devem ter filhos nesse período). Um preservativo é necessário para ser usado por homens vasectomizados também durante a relação sexual para evitar a entrega da droga através do sêmen.