Vemurafenib Plus Copanlisib radiojodirefraktorisissa (RAIR) kilpirauhassyövissä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu follikulaarinen kilpirauhassyöpä (mukaan lukien papillaariset, follikulaariset ja huonosti erilaistuneet alatyypit ja niiden vastaavat muunnelmat).
• Kasvainnäyte (primaariset, uusiutuvat tai metastaattiset kasvaimet), jossa on BRAF V600 -mutaatio, joka on vahvistettu CLIA-sertifioidussa laboratoriossa tai käyttämällä FDA:n hyväksymää määritystä
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n avulla (kasvaimia aiemmin säteilytetyillä kentillä voidaan pitää mitattavissa, jos on näyttöä kasvaimen etenemisestä sädehoidon jälkeen)

• RAIR-tauti, sellaisena kuin se on määritelty jollakin seuraavista:

  • Metastaattinen leesio, joka ei ole RAI-herkkä diagnostisessa radiojodiskannauksessa
  • RAI-avid-leesio, joka pysyi kooltaan vakaana tai eteni RAI-hoidosta huolimatta ennen tähän tutkimukseen osallistumista (tämän osallistumiskriteerin täyttämiseen käytetylle indeksivauriolle ei ole kokorajoituksia)
  • Vähintään 1 FDG-avid-leesio

• Ei hoitoa kilpirauhassyöpään, joka määritellään seuraavasti:

  • Ei I-131-hoitoa < 6 kuukautta ennen protokollan aloittamista (protokollan aloitusajankohta määritellään vemurafenibillä ja kopanlisibilla suoritetun lääkehoidon ensimmäiseksi päiväksi); I-131:n (0-10 m Ci) diagnostiset toiminnot ovat sallittuja 6 kuukauden sisällä protokollan aloittamisesta
  • Ei ulkoista sädehoitoa < 4 viikkoa ennen protokollan aloittamista
  • Ei kemoterapiaa tai kohdennettua hoitoa, mukaan lukien TKI:t <4 viikkoa (tai <5 lääkkeen puoliintumisaikaa) ennen tämän protokollan aloittamista
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 tai Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 %
• Primaarisen kasvaimen kudos tai metastaasit saatavilla korrelatiivisiin tutkimuksiin. Joko parafiinilohko tai vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia hyväksytään (30 värjäämätöntä objektilasia on ihanteellinen); jos saatavilla on <20 värjäämätöntä objektilasia eikä parafiiniblokki ole saatavilla, potilas voi osallistua tutkijan harkinnan mukaan
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annetun pillerin ilman kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota
• Hyväksy 2 tutkimusbiopsiaa pahanlaatuisesta vauriosta. Ennen tutkimukseen suostumusta tai hoitoa saatu kasvainkudos voidaan toimittaa myös ensimmäisen hoitoa edeltävän biopsian sijasta, jos päätutkija katsoo sen olevan riittävä määrä/laatu/aika-aikaisuus (yli 3 vuoden kuluttua tutkimukseen suostumuksesta saatu kasvainkudos ei kelpaa). Potilaat voidaan vapauttaa koepalasta, jos (1) tutkija tai biopsian suorittaja arvioi, ettei kasvain ole biopsiaa varten, (2) tutkija tai koepalan suorittaja katsoo, että biopsia aiheuttaa liian suuren riskin potilaalle, tai (3) potilaan verihiutaleiden määrä on <100 000/mcL tai potilasta ei voida turvallisesti poistaa antikoagulaatiohoidosta (jos antikoagulaatiohoito on tilapäisesti keskeytettävä biopsiaa varten). Jos tutkija katsoo, että toinen tutkimusbiopsia on suuri riski, potilas voidaan vapauttaa toisesta biopsiasta.

• Seulontalaboratorioarvot, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrofiilit ≥ 1500/µl
  • Verihiutaleet ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hemoglobiini > 9,0 g/dl
  • Lipaasi ≤ 1,5 × ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla <3,0 mg/dl)
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa):

Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 / 82 x seerumin kreatiniini mg/dl

Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 / 72 x seerumin kreatiniini mg/dl

Poissulkemiskriteerit:

• Hoitamattomat metastaattiset aivo- tai leptomeningeaaliset kasvaimet (metastaattiset aivo- tai leptomeningeaaliset kasvaimet, joita hoidetaan säteilyllä ja/tai leikkauksella, ovat sallittuja)
• Aiempi pahanlaatuinen syöpä, jos se on diagnosoitu ja hoidettu 2 vuoden sisällä lääketutkimuksen aloittamisesta (poikkeuksena ei-melanooma-ihosyöpä tai vaiheen I syöpiä, jotka on hoidettu parantavalla tarkoituksella). eikä heillä ole tällä hetkellä merkkejä sairaudesta
• Kyvyttömyys noudattaa vähäjodipitoista ruokavaliota tai vaatia runsaasti jodidia sisältävää lääkettä (amiodaroni)
• Nykyinen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan luokka >2, kuten New York Heart Associationin toiminnallinen luokitusjärjestelmä määrittää
• Sydäninfarkti < 6 kuukautta ennen protokollan aloittamista
• Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa) tai äskettäin alkanut angina (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana)
• Hallitsematon hypertensio (verenpaine > 150/90 optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta)
• Hallitsematon tyypin I tai II diabetes mellitus, tutkijan arvioiden mukaan, tai Hgb A1C >8,5
• Valtimo- tai laskimotromboottinen tapahtuma tai emboliatapahtuma, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
• Ei-paraantuva haava, haavauma tai luunmurtuma (kasvaimeen liittyvät parantumattomat haavat ovat sallittuja)
• Aktiiviset, kliinisesti vakavat infektiot CTCAE v5.0 aste >2
• Anamneesissa samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus ja/tai vakava keuhkojen vajaatoiminta
• Tunnettu HIV-infektio (kaikki potilaat on seulottava HIV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuksen aloittamista)
• Lääkitystä vaativa kohtaushäiriö
• Hoito kielletyllä samanaikaisella lääkkeellä, jota ei voida tilapäisesti keskeyttää (vähintään 2 viikkoa ennen vemurafenibin ja kopanlisibin aloittamista 1 viikkoon viimeisen annoksen jälkeen) tai korvata ei-kielletyllä samanaikaisella lääkkeellä
• Systeeminen kortikosteroidihoito vuorokausiannoksella >15 mg prednisonia tai vastaavaa (aiempi kortikosteroidihoito on lopetettava tai vähennettävä sallittuun annokseen vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen rekisteröintiä)
• Sytomegalovirus (CMV) PCR-positiivinen lähtötilanteessa
• Todisteet tai historia verenvuotodiateesista tai mistä tahansa verenvuodosta tai verenvuodosta CTCAE v5.0 -aste ≥ 3 4 viikon aikana ennen tutkimussuunnitelman alkamista
• HBV- tai HCV-infektio. Kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkityksen aloittamista rutiininomaisen hepatiittiviruksen laboratoriopaneelin avulla. HBsAg- tai HBcAb-positiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV-DNA:n suhteen (näiden potilaiden tulee saada profylaktista HBV-antiviraalista hoitoa). Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV-RNA:lle
• Tunnettu yliherkkyys jollekin testilääkkeelle, testilääkeluokille tai formulaation apuaineille
• Päihteiden väärinkäyttö tai lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset olosuhteet, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia
• Potilaat, jotka ovat raskaana

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisen sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimen ligaatio vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkästään munanpoiston tapauksessa tämä on hyväksyttävää vain, jos naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla (FSH-taso postmenopausaalisella alueella)
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani
  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen tai kohdunsisäisen järjestelmän tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), käyttö, esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy. Huomautus: Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt olla vakaina, samalla pillerillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (eli ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman sitä). ), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään 6 viikkoa sitten. Pelkästään munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimuslääkehoidon lopettamisen jälkeen (miesten ei tule synnyttää lasta tänä aikana). Vasektomoidun miesten on käytettävä kondomia myös yhdynnän aikana, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.