Vemurafenib plus Copanlisib bei radioiodrefraktärem (RAIR) Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Schilddrüsenkarzinom follikulären Ursprungs (einschließlich papillärer, follikulärer und schlecht differenzierter Subtypen und ihrer jeweiligen Varianten).
• Eine Tumorprobe (primärer, rezidivierender oder metastatischer Tumor) mit einer BRAF-V600-Mutation, bestätigt in einem CLIA-zertifizierten Labor oder unter Verwendung eines von der FDA zugelassenen Assays
• Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 (Tumore in zuvor bestrahlten Feldern können als messbar angesehen werden, wenn es Hinweise auf eine Tumorprogression nach der Strahlenbehandlung gibt)

• RAIR-Krankheit, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Eine metastatische Läsion, die bei einem diagnostischen Radiojod-Scan nicht RAI-avid ist
  • Eine RAI-begeisterte Läsion, die trotz RAI-Behandlung vor der Aufnahme in diese Studie in der Größe stabil blieb oder fortschritt (es gibt keine Größenbeschränkungen für die Indexläsion, die verwendet wird, um dieses Aufnahmekriterium zu erfüllen)
  • Das Vorhandensein von mindestens 1 FDG-aviden Läsion

• Keine Behandlung von Schilddrüsenkrebs, definiert als:

  • Keine I-131-Therapie < 6 Monate vor Beginn des Protokolls (Zeitpunkt des Beginns des Protokolls ist definiert als der erste Tag der medikamentösen Therapie mit Vemurafenib und Copanlisib); diagnostische Aktivitäten von I-131 (0-10m Ci) sind innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Protokolls erlaubt
  • Keine externe Strahlentherapie <4 Wochen vor Beginn des Protokolls
  • Keine Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie einschließlich TKIs <4 Wochen (oder <5 Halbwertszeiten des Medikaments) vor Beginn dieses Protokolls
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 oder Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 %
• Gewebe aus dem Primärtumor oder Metastasen, das für korrelative Studien verfügbar ist. Entweder ein Paraffinblock oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger sind akzeptabel (30 ungefärbte Objektträger sind ideal); Wenn < 20 ungefärbte Objektträger verfügbar sind und kein Paraffinblock verfügbar ist, kann der Patient nach Ermessen des Prüfarztes möglicherweise teilnehmen
• Kann eine oral verabreichte Pille ohne klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien schlucken und behalten, die die Absorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Stimmen Sie zu, sich 2 Forschungsbiopsien von (einer) bösartigen Läsion(en) zu unterziehen. Tumorgewebe, das vor der Studieneinwilligung oder Behandlung gewonnen wurde, kann auch anstelle der Durchführung der ersten Vorbehandlungsbiopsie eingereicht werden, wenn der Hauptprüfarzt es für ausreichend/qualitativ/zeitgerecht hält (Tumorgewebe, das mehr als 3 Jahre nach Studieneinwilligung gewonnen wurde nicht berechtigt sein). Patienten können von der Biopsie befreit werden, wenn (1) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, der Meinung ist, dass kein Tumor für eine Biopsie zugänglich ist, (2) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, der Meinung ist, dass die Biopsie ein zu großes Risiko für den Patienten darstellt, oder (3) die Thrombozytenzahl des Patienten ist < 100.000/mcL oder der Patient kann nicht sicher von der Antikoagulationstherapie abgesetzt werden (wenn die Antikoagulationstherapie vorübergehend für das Biopsieverfahren ausgesetzt werden muss). Wenn der Prüfer eine zweite Forschungsbiopsie als hohes Risiko einstuft, kann der Patient von der zweiten Biopsie befreit werden.

• Screening-Laborwerte, die folgende Kriterien erfüllen:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrophile ≥ 1500/µL
  • Blutplättchen ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hämoglobin >9,0 g/dl
  • Lipase ≤ 1,5 × ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 / 82 x Serum-Kreatinin in mg/dL

Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 / 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

Ausschlusskriterien:

• Unbehandelte metastasierende Hirn- oder leptomeningeale Tumore (metastasierende Hirn- oder leptomeningeale Tumoren, die mit Bestrahlung und/oder Operation behandelt wurden, sind erlaubt)
• Frühere Malignität, wenn sie innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienmedikation diagnostiziert und behandelt wurde (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Krebserkrankungen im Stadium I, die mit kurativer Absicht behandelt wurden). Patienten können eingeschlossen werden, wenn sie die Therapie für eine frühere Malignität > 2 Jahre vor Beginn der Medikation abgeschlossen haben und haben derzeit keine Anzeichen einer Krankheit
• Unfähigkeit, eine jodarme Diät einzuhalten oder ein Medikament mit hohem Jodidgehalt (Amiodaron) zu benötigen
• Aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienzklasse >2, wie durch das funktionelle Klassifikationssystem der New York Heart Association definiert
• Myokardinfarkt < 6 Monate vor Beginn des Protokolls
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand) oder neu auftretende Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen)
• Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck >150/90, trotz optimaler medizinischer Behandlung)
• Unkontrollierter Typ-I- oder -II-Diabetes mellitus, wie vom Prüfarzt beurteilt, oder Hgb A1C von > 8,5
• Arterielles oder venöses thrombotisches Ereignis oder embolisches Ereignis, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch (tumorbedingte nicht heilende Wunden sind erlaubt)
• Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen CTCAE v5.0 Grad >2
• Geschichte des gleichzeitigen Zustands einer interstitiellen Lungenerkrankung und / oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion
• Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Studienbeginn auf HIV untersucht werden)
• Anfallsleiden, das Medikamente erfordert
• Therapie mit einer verbotenen Begleitmedikation, die nicht vorübergehend (mindestens 2 Wochen vor Beginn von Vemurafenib plus Copanlisib bis 1 Woche nach der letzten Dosis) gehalten oder durch eine nicht verbotene Begleitmedikation ersetzt werden kann
• Systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis > 15 mg Prednison oder Äquivalent (eine vorherige Kortikosteroidtherapie muss mindestens 7 Tage vor der Studienregistrierung abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden)
• Cytomegalovirus (CMV) PCR-positiv zu Studienbeginn
• Nachweis oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese oder einer Blutung oder Blutung CTCAE v5.0 Grad ≥ 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienprotokolls
• HBV- oder HCV-Infektion. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation auf HBV und HCV unter Verwendung des Routine-Hepatitis-Virus-Laborpanels untersucht werden. HBsAg- oder HBcAb-positive Patienten kommen in Frage, wenn sie HBV-DNA-negativ sind (diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale HBV-Therapie erhalten). Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Testarzneimittel, Testarzneimittelklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
• Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Patienten, die schwanger sind

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Bei alleiniger Ovarektomie ist dies nur dann akzeptabel, wenn der Reproduktionsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung (FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich) bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein
  • Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption. Hinweis: Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen mindestens 3 Monate vor Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein
  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem angemessenen klinischen Profil (d. h. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) unterzogen haben ), totale Hysterektomie oder Tubenligatur vor mindestens 6 Wochen. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Behandlung und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Studienmedikamenten beim Geschlechtsverkehr ein Kondom (Männer sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen). Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern während des Geschlechtsverkehrs verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über den Samen zu verhindern.