Vémurafénib plus copanlisib dans les cancers de la thyroïde réfractaires à l'iode radioactif (RAIR)

Critère d'intégration:

• Carcinome thyroïdien d'origine folliculaire confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris les sous-types papillaires, folliculaires et peu différenciés et leurs variantes respectives).
• Un échantillon de tumeur (tumeurs primaires, récurrentes ou métastatiques) possédant une mutation BRAF V600, comme confirmé dans un laboratoire certifié CLIA ou à l'aide d'un test approuvé par la FDA
• Maladie mesurable par RECIST v1.1 (les tumeurs dans les champs précédemment irradiés peuvent être considérées comme mesurables s'il existe des preuves de progression tumorale après la radiothérapie)

• Maladie RAIR, telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Une lésion métastatique qui n'est pas RAI-avide sur une scintigraphie diagnostique à l'iode radioactif
  • Une lésion RAI-avide qui est restée stable en taille ou a progressé malgré le traitement RAI avant l'entrée dans cette étude (il n'y a pas de limite de taille pour la lésion index utilisée pour satisfaire ce critère d'entrée)
  • La présence d'au moins 1 lésion avide de FDG

• Absence de traitement pour le cancer de la thyroïde, défini comme :

  • Pas de traitement I-131 < 6 mois avant le début du protocole (le moment du début du protocole est défini comme le premier jour de la thérapie médicamenteuse avec le vemurafenib et le copanlisib ); les activités de diagnostic de l'I-131 (0-10m Ci) sont autorisées dans les 6 mois suivant le début du protocole
  • Pas de radiothérapie externe <4 semaines avant le début du protocole
  • Aucune chimiothérapie ou thérapie ciblée incluant les ITK <4 semaines (ou <5 demi-vies du médicament) avant le début de ce protocole
• Âge de ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2 ou score de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70 %
• Tissu de la tumeur primaire ou des métastases disponibles pour des études corrélatives. Un bloc de paraffine ou au moins 20 lames non colorées sont acceptables (30 lames non colorées sont idéales) ; si moins de 20 lames non colorées sont disponibles et qu'un bloc de paraffine n'est pas disponible, le patient peut être en mesure de participer à la discrétion de l'investigateur
• Capable d'avaler et de retenir une pilule administrée par voie orale sans aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Accepter de subir 2 biopsies de recherche de (a) lésion(s) maligne(s). Le tissu tumoral obtenu avant le consentement à l'étude ou le traitement peut également être soumis à la place de la réalisation de la première biopsie de prétraitement si l'investigateur principal le juge suffisant en quantité/qualité/opportunité (le tissu tumoral obtenu plus de 3 ans après le consentement à l'étude ne pas être éligible). Les patients peuvent être exemptés de biopsie si (1) l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie juge qu'aucune tumeur n'est accessible pour la biopsie, (2) l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie estime que la biopsie présente un risque trop important pour le patient, ou (3) le nombre de plaquettes du patient est <100 000/mcL ou le patient ne peut pas être retiré en toute sécurité du traitement anticoagulant (si le traitement anticoagulant doit être temporairement suspendu pour la procédure de biopsie). Si l'investigateur juge qu'une deuxième biopsie de recherche présente un risque élevé, le patient peut être exempté de la deuxième biopsie.

• Valeurs de laboratoire de dépistage répondant aux critères suivants :

  • GB ≥ 2000/µL
  • Neutrophiles ≥ 1500/µL
  • Plaquettes ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL
  • Lipase ≤ 1,5 × LSN
  • ASAT/ALT ≤ 3 × LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale <3,0 mg/dL)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

ClCr femme = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 / 82 x créatinine sérique en mg/dL

Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 / 72 x créatinine sérique en mg/dL

Critère d'exclusion:

• Tumeurs cérébrales ou leptoméningées métastatiques non traitées (les tumeurs cérébrales ou leptoméningées métastatiques traitées par radiothérapie et/ou chirurgie sont autorisées)
• Malignité antérieure si elle est diagnostiquée et traitée dans les 2 ans suivant l'initiation du médicament à l'essai (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes ou des cancers de stade I traités à visée curative). Les patients peuvent être inclus s'ils ont terminé le traitement d'une malignité antérieure > 2 ans avant l'initiation du médicament et n'ont actuellement aucun signe de maladie
• Incapacité à suivre un régime pauvre en iode ou nécessitant un médicament à forte teneur en iodure (amiodarone)
• Classe actuelle d'insuffisance cardiaque congestive> 2, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association
• Infarctus du myocarde < 6 mois avant le début du protocole
• Angor instable (symptômes d'angor au repos) ou angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois)
• Hypertension artérielle non contrôlée (tension artérielle >150/90, malgré une prise en charge médicale optimale)
• Diabète sucré de type I ou II non contrôlé, tel que jugé par l'investigateur, ou Hgb A1C> 8,5
• Événement thrombotique artériel ou veineux ou événement embolique, tel qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse (les plaies non cicatrisantes liées à la tumeur sont autorisées)
• Infections actives, cliniquement graves, grade CTCAE v5.0 > 2
• Antécédents d'affection concomitante de maladie pulmonaire interstitielle et/ou de fonction pulmonaire gravement altérée
• Antécédents connus d'infection par le VIH (tous les patients doivent subir un dépistage du VIH jusqu'à 28 jours avant le début de l'étude)
• Trouble convulsif nécessitant des médicaments
• Traitement avec un médicament concomitant interdit qui ne peut être suspendu temporairement (au moins 2 semaines avant le début du vemurafenib plus copanlisib jusqu'à 1 semaine après la dernière dose) ou remplacé par un médicament concomitant non interdit
• Corticothérapie systémique à une dose quotidienne> 15 mg de prednisone ou équivalent (la corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude)
• Cytomégalovirus (CMV) PCR positif au départ
• Preuve ou antécédent d'une diathèse hémorragique ou de toute hémorragie ou saignement de grade CTCAE v5.0 ≥ 3 dans les 4 semaines précédant le début du protocole d'étude
• Infection par le VHB ou le VHC. Tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du traitement à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour l'HBsAg ou l'HBcAb seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB (ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique contre le VHB). Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ARN-VHC
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments testés, des classes de médicaments testés ou des excipients de la formulation
• Toxicomanie ou conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Patientes enceintes

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 6 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement à l'étude. Dans les cas d'ovariectomie seule, ce n'est acceptable que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal (taux de FSH dans la plage post-ménopausique).
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %) - par exemple, anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique. Remarque : En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables, sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
  • Les femmes sont considérées comme ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (c.-à-d. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie ), hystérectomie totale ou ligature des trompes il y a au moins 6 semaines. Dans les cas d'ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Hommes sexuellement actifs, à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement avec les médicaments à l'étude (les hommes ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période). Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés pendant les rapports sexuels pour empêcher l'administration du médicament via le sperme.