Vemurafenib plus Copanlisib u rakoviny štítné žlázy refrakterní na radiojód (RAIR)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom štítné žlázy folikulárního původu (včetně papilárních, folikulárních a málo diferencovaných podtypů a jejich příslušných variant).
• Vzorek nádoru (primární, recidivující nebo metastatické nádory) s mutací BRAF V600 potvrzenou v laboratoři s certifikací CLIA nebo pomocí testu schváleného FDA
• Onemocnění měřitelné podle RECIST v1.1 (nádory v dříve ozářených polích lze považovat za měřitelné, pokud existuje důkaz progrese nádoru po léčbě ozařováním)

• nemoc RAIR, jak je definována kterýmkoli z následujících:

  • Metastatická léze, která na diagnostickém vyšetření radiojódem nevykazuje RAI
  • RAI-avidní léze, která zůstala stabilní ve velikosti nebo progredovala navzdory léčbě RAI před vstupem do této studie (neexistují žádná omezení velikosti pro indexovou lézi použitou ke splnění tohoto vstupního kritéria)
  • Přítomnost alespoň 1 FDG-avidní léze

• Žádná léčba rakoviny štítné žlázy, definovaná jako:

  • Žádná terapie I-131 < 6 měsíců před zahájením protokolu (doba zahájení protokolu je definována jako první den farmakoterapie vemurafenibem a kopanlisibem); diagnostické aktivity I-131 (0-10m Ci) jsou povoleny do 6 měsíců od zahájení protokolu
  • Žádná externí radiační terapie < 4 týdny před zahájením protokolu
  • Žádná chemoterapie nebo cílená terapie včetně TKI <4 týdny (nebo <5 poločasů léčiva) před zahájením tohoto protokolu
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 nebo skóre výkonnosti Karnofsky (KPS) ≥ 70 %
• Tkáň z primárního nádoru nebo metastáz dostupná pro korelační studie. Přijatelný je buď parafínový blok nebo alespoň 20 neobarvených sklíček (ideální je 30 neobarvených sklíček); pokud je k dispozici <20 neobarvených sklíček a není k dispozici parafínový blok, pacient se může zúčastnit podle uvážení zkoušejícího
• Schopnost spolknout a udržet si perorálně podanou pilulku bez jakýchkoli klinicky významných gastrointestinálních abnormalit, které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Souhlasíte s tím, že podstoupíte 2 výzkumné biopsie (a) maligních lézí. Nádorovou tkáň získanou před souhlasem se studiem nebo před léčbou lze rovněž předložit místo provedení první biopsie před léčbou, pokud ji hlavní zkoušející považuje za dostatečné množství/kvalitu/včas (nádorová tkáň získaná více než 3 roky od udělení souhlasu se studií by nebudou způsobilé). Pacienti mohou být osvobozeni od biopsie, pokud (1) zkoušející nebo osoba provádějící biopsii usoudí, že žádný nádor není dostupný pro biopsii, (2) zkoušející nebo osoba provádějící biopsii se domnívá, že biopsie představuje pro pacienta příliš velké riziko, nebo (3) počet krevních destiček pacienta je <100 000/mcL nebo pacienta nelze bezpečně vyjmout z antikoagulační terapie (pokud je třeba antikoagulační terapii dočasně pozastavit kvůli biopsii). Pokud zkoušející považuje druhou výzkumnou biopsii za vysoce rizikovou, může být pacient od druhé biopsie osvobozen.

• Screeningové laboratorní hodnoty splňující následující kritéria:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrofily ≥ 1500/µL
  • Krevní destičky ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hemoglobin >9,0 g/dl
  • Lipáza ≤ 1,5 × ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

CrCl u žen = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 / 82 x sérový kreatinin v mg/dl

Muž CrCl = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 / 72 x sérový kreatinin v mg/dl

Kritéria vyloučení:

• Neléčené metastatické mozkové nebo leptomeningeální nádory (metastatické mozkové nebo leptomeningeální nádory léčené ozařováním a/nebo chirurgickým zákrokem jsou povoleny)
• Předchozí malignita, pokud je diagnostikována a léčena do 2 let od zahájení zkušebního podávání léku (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo rakoviny I. stadia léčených s léčebným záměrem). Pacienti mohou být zařazeni, pokud dokončili léčbu předchozí malignity > 2 roky před zahájením léčby a v současné době nemají žádné známky onemocnění
• Neschopnost držet dietu s nízkým obsahem jódu nebo potřeba léků s vysokým obsahem jodidu (amiodaron)
• Současná třída městnavého srdečního selhání >2, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association
• Infarkt myokardu < 6 měsíců před zahájením protokolu
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu) nebo nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců)
• Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak > 150/90, i přes optimální léčbu)
• Nekontrolovaný diabetes mellitus I. nebo II. typu podle posouzení zkoušejícího nebo Hgb A1C > 8,5
• Arteriální nebo žilní trombotická příhoda nebo embolická příhoda, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie, během 3 měsíců před zahájením studijní medikace
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti (nehojící se rány související s nádorem jsou povoleny)
• Aktivní, klinicky závažné infekce CTCAE v5.0 stupeň >2
• Anamnéza souběžného stavu intersticiálního plicního onemocnění a/nebo závažného poškození plicních funkcí
• Známá infekce HIV v anamnéze (všichni pacienti musí být vyšetřeni na HIV až 28 dní před zahájením studie)
• Záchvatová porucha vyžadující léky
• Terapie zakázanou souběžnou medikací, kterou nelze dočasně pozastavit (nejméně 2 týdny před zahájením léčby vemurafenibem plus kopanlisibem do 1 týdne po poslední dávce) nebo ji nahradit nezakázanou souběžnou medikací
• Systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce >15 mg prednisonu nebo ekvivalentu (předchozí léčba kortikosteroidy musí být ukončena nebo snížena na povolenou dávku alespoň 7 dní před registrací do studie)
• Cytomegalovirus (CMV) PCR-pozitivní na začátku
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo jakéhokoli krvácení nebo krvácení CTCAE v5.0 stupně ≥ 3 během 4 týdnů před zahájením protokolu studie
• Infekce HBV nebo HCV. Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studijní medikace pomocí rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na HBsAg nebo HBcAb budou způsobilí, pokud budou negativní na HBV-DNA (tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu HBV). Pacienti pozitivní na protilátky anti-HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-RNA
• Známá přecitlivělost na kterékoli z testovaných léků, testovaných tříd léků nebo pomocných látek ve formulaci
• Zneužívání návykových látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
• Pacientky, které jsou těhotné

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 6 měsíců po posledním podání studované léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případech samotné ooforektomie je to přijatelné pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny (hladina FSH v postmenopauzálním rozmezí).
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být pro tohoto pacienta jediným partnerem
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %) – například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. Poznámka: V případech užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (tj. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie ), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň před 6 týdny. V případech samotné ooforektomie se žena považuje za ženu, která nemůže otěhotnět, pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.
• Sexuálně aktivní muži, pokud při pohlavním styku během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby studovanými léky nepoužívají kondom (muži by v tomto období neměli zplodit dítě). Kondom musí používat i muži po vazektomii během pohlavního styku, aby se zabránilo dodávání drogy prostřednictvím spermatu.