Vemurafenib Plus Copanlisib vid radiojodrefraktär (RAIR) sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat sköldkörtelkarcinom av follikulärt ursprung (inklusive papillära, follikulära och dåligt differentierade subtyper och deras respektive varianter).
• Ett tumörprov (primära, återkommande eller metastaserande tumörer) som har en BRAF V600-mutation, som bekräftats i ett CLIA-certifierat laboratorium eller med en FDA-godkänd analys
• Mätbar sjukdom med RECIST v1.1 (tumörer i tidigare bestrålade fält kan anses vara mätbara om det finns tecken på tumörprogression efter strålbehandling)

• RAIR-sjukdom, som definieras av något av följande:

  • En metastaserande lesion som inte är RAI-avid på en diagnostisk radiojodskanning
  • En RAI-ivrig lesion som förblev stabil i storlek eller fortskred trots RAI-behandling innan inträde i denna studie (det finns inga storleksbegränsningar för indexlesionen som används för att uppfylla detta inträdeskriterium)
  • Förekomst av minst 1 FDG-ivrig lesion

• Ingen behandling för sköldkörtelcancer, definierad som:

  • Ingen I-131-behandling < 6 månader före initiering av protokollet (tidpunkten för initiering av protokollet definieras som den första dagen av läkemedelsbehandling med vemurafenib och copanlisib); diagnostiska aktiviteter av I-131 (0-10m Ci) är tillåtna inom 6 månader efter att protokollet initierats
  • Ingen extern strålbehandling <4 veckor innan protokollet påbörjas
  • Ingen kemoterapi eller riktad terapi inklusive TKIs <4 veckor (eller <5 halveringstider av läkemedlet) innan initieringen av detta protokoll
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 eller Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 %
• Vävnad från primärtumören eller metastaser tillgängliga för korrelativa studier. Antingen ett paraffinblock eller minst 20 ofärgade objektglas är acceptabla (30 ofärgade objektglas är idealiskt); om <20 ofärgade objektglas är tillgängliga och ett paraffinblock inte är tillgängligt, kan patienten kunna delta efter utredarens gottfinnande
• Kan svälja och behålla ett oralt administrerat piller utan några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Gå med på att genomgå 2 forskningsbiopsier av (en) maligna lesioner. Tumörvävnad som erhållits före studiesamtycke eller behandling kan också lämnas in i stället för utförandet av den första förbehandlingsbiopsien om huvudutredaren anser att den är av tillräcklig kvantitet/kvalitet/aktualitet (tumörvävnad som erhållits mer än 3 år från tidpunkten för studiesamtycke skulle inte vara berättigad). Patienter kan befrias från biopsi om (1) utredaren eller personen som utför biopsi bedömer att ingen tumör är tillgänglig för biopsi, (2) utredaren eller personen som utför biopsi anser att biopsien utgör en för stor risk för patienten, eller (3) patientens trombocytantal är <100 000/mcL eller så kan patienten inte tas bort på ett säkert sätt från antikoaguleringsterapi (om antikoaguleringsbehandlingen måste hållas tillfälligt för biopsiingreppet). Om utredaren anser att en andra forskningsbiopsi är hög risk, kan patienten undantas från den andra biopsi.

• Screening av laboratorievärden som uppfyller följande kriterier:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrofiler ≥ 1500/µL
  • Blodplättar ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hemoglobin >9,0 g/dL
  • Lipas ≤ 1,5 × ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin <3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan):

Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 / 82 x serumkreatinin i mg/dL

Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00 / 72 x serumkreatinin i mg/dL

Exklusions kriterier:

• Obehandlade metastaserande hjärn- eller leptomeningeala tumörer (metastaserande hjärn- eller leptomeningeala tumörer behandlade med strålning och/eller kirurgi är tillåtna)
• Tidigare malignitet om diagnostiserats och behandlats inom 2 år efter att prövningen påbörjats (med undantag för icke-melanom hudcancer eller stadium I-cancer som behandlats med kurativ avsikt). Patienter kan inkluderas om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet >2 år innan läkemedelsinitiering och har för närvarande inga tecken på sjukdom
• Oförmåga att följa en diet med låg jod eller kräver ett läkemedel med ett högt innehåll av jodid (amiodaron)
• Aktuell hjärtsviktsklass >2, enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem
• Hjärtinfarkt < 6 månader innan protokollet påbörjas
• Instabil angina (anginasymtom i vila) eller nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
• Okontrollerad hypertoni (blodtryck >150/90, trots optimal medicinsk behandling)
• Okontrollerad diabetes mellitus typ I eller II, enligt bedömningen av utredaren, eller Hgb A1C på >8,5
• Arteriell eller venös trombotisk händelse eller embolihändelse, såsom en cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli, inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur (tumörrelaterade icke-läkande sår är tillåtna)
• Aktiva, kliniskt allvarliga infektioner CTCAE v5.0 grad >2
• Anamnes med samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion
• Känd historia av HIV-infektion (alla patienter måste screenas för HIV upp till 28 dagar innan studiestart)
• Anfallsstörning som kräver medicinering
• Terapi med en förbjuden samtidig medicinering som inte kan hållas tillfälligt (minst 2 veckor före påbörjad behandling med vemurafenib plus copanlisib tills 1 vecka efter den sista dosen) eller ersättas med en icke förbjuden samtidig medicinering
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dos >15 mg prednison eller motsvarande (tidigare kortikosteroidbehandling måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen minst 7 dagar före studieregistrering)
• Cytomegalovirus (CMV) PCR-positiv vid baslinjen
• Bevis eller historia av blödande diates eller blödning eller blödning CTCAE v5.0 grad ≥ 3 inom 4 veckor före studieprotokollets början
• HBV- eller HCV-infektion. Alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar före start av studiemedicinering med hjälp av den rutinmässiga hepatitviruslaboratoriepanelen. Patienter som är positiva för HBsAg eller HBcAb kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-DNA (dessa patienter bör få profylaktisk HBV antiviral behandling). Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-RNA
• Känd överkänslighet mot något av testläkemedlen, testläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen
• Missbruk eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärderingen av studieresultaten
• Patienter som är gravida

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 6 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst 6 veckor innan studiebehandling. Endast i fall av ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån (FSH-nivå i postmenopausalt intervall) är detta acceptabelt
  • Hansterilisering (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för den patienten
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system eller andra former av hormonellt preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%) - till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel. Obs: Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling
  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i barnafödande ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (d.v.s. lämplig ålder, historia av vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi). ), total hysterektomi eller tubal ligering för minst 6 veckor sedan. Endast i fall av ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån, anses hon inte vara i fertil ålder.
• Sexuellt aktiva män, såvida de inte använder kondom under samlag under behandling och i 6 månader efter avslutad behandling med studieläkemedel (män bör inte avla barn under denna period). En kondom krävs för att användas av vasektomiserade män också under samlag för att förhindra leverans av läkemedlet via sperma.