Vemurafenib 加 Copanlisib 治疗放射性碘难治性 (RAIR) 甲状腺癌

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的滤泡起源的甲状腺癌（包括乳头状、滤泡状和低分化亚型及其各自的变体）。
• 具有 BRAF V600 突变的肿瘤样本（原发性、复发性或转移性肿瘤），经 CLIA 认证实验室或使用 FDA 批准的检测方法确认
• 通过 RECIST v1.1 可测量的疾病（如果有证据表明放射治疗后肿瘤进展，则先前照射野中的肿瘤可被认为是可测量的）

• RAIR 疾病，定义为以下任何一项：

  • 在诊断性放射性碘扫描中不喜欢 RAI 的转移性病灶
  • 一个 RAI-avid 病变，在进入本研究之前，尽管进行了 RAI 治疗，但其大小保持稳定或进展（对用于满足该进入标准的指标病变没有大小限制）
  • 存在至少 1 个 FDG 亲和性病变

• 未接受甲状腺癌治疗，定义为：

  • 方案开始前 6 个月内未接受 I-131 治疗（方案开始时间定义为威罗非尼和可潘利西药物治疗的第一天）； I-131 (0-10m Ci) 的诊断活动在启动协议后的 6 个月内被允许
  • 方案开始前 4 周内未接受外照射放疗
  • 在本方案开始前未进行化疗或靶向治疗，包括 TKIs <4 周（或 <5 个药物半衰期）
• 年龄≥18岁
• ECOG 体能状态 ≤ 2 或 Karnofsky 体能评分 (KPS) ≥ 70%
• 来自原发肿瘤或转移瘤的组织可用于相关研究。 石蜡块或至少 20 张未染色的载玻片是可以接受的（30 张未染色的载玻片是理想的）；如果可用的未染色载玻片少于 20 张，并且没有石蜡块，则患者可以根据研究者的判断参与
• 能够吞咽和保留口服药丸，没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
• 同意对 (a) 恶性病变进行 2 次研究活检。 如果主要研究者认为在研究同意或治疗前获得的肿瘤组织具有足够的数量/质量/及时性（从研究同意时起超过 3 年获得的肿瘤组织将没有资格）。 如果 (1) 研究者或执行活检的人员判断没有肿瘤可进行活检，(2) 研究者或执行活检的人员认为活检对患者构成的风险太大，则患者可以免于活检， (3) 患者的血小板计数<100,000/mcL 或患者不能安全地解除抗凝治疗（如果需要暂时停止抗凝治疗以进行活检）。 如果研究者认为第二次研究性活检具有高风险，则患者可以免于进行第二次活检。

• 筛选符合以下标准的实验室值：

  • 白细胞 ≥ 2000/µL
  • 中性粒细胞 ≥ 1500/µL
  • 血小板 ≥ 100 × 10^3/µL
  • 血红蛋白 >9.0 克/分升
  • 脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 <3.0 mg/dL）
  • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）：

女性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 0.85 / 82 x 血清肌酐（mg/dL）

男性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 1.00 / 72 x 血清肌酐（mg/dL）

排除标准：

• 未经治疗的转移性脑或软脑膜肿瘤（允许接受放疗和/或手术治疗的转移性脑或软脑膜肿瘤）
• 如果在试验药物开始后 2 年内诊断和治疗既往恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌或以治愈为目的治疗的 I 期癌症除外）。如果患者在药物开始前 2 年以上完成了既往恶性肿瘤的治疗，则可能被纳入目前没有疾病的证据
• 无法遵循低碘饮食或需要高碘含量的药物（胺碘酮）
• 当前充血性心力衰竭等级 >2，由纽约心脏协会功能分类系统定义
• 方案开始前 < 6 个月的心肌梗死
• 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）或新发心绞痛（最近 3 个月内开始）
• 未控制的高血压（血压 >150/90，尽管进行了最佳医疗管理）
• 研究者判断为不受控制的 I 型或 II 型糖尿病，或 Hgb A1C >8.5
• 研究药物开始前 3 个月内的动脉或静脉血栓形成事件或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞
• 不愈合的伤口、溃疡或骨折（允许有肿瘤相关的不愈合伤口）
• 活动性临床严重感染 CTCAE v5.0 等级 >2
• 并发间质性肺病和/或肺功能严重受损的病史
• 已知的 HIV 感染史（所有患者必须在研究开始前 28 天接受 HIV 筛查）
• 需要药物治疗的癫痫症
• 使用不能暂时保留的违禁合并药物治疗（至少在维罗非尼联合 copanlisib 开始前 2 周直至最后一次给药后 1 周）或用非禁用合并药物替代
• 全身性皮质类固醇治疗，每日剂量 >15 mg 泼尼松或等效剂量（必须在研究注册前至少 7 天停止先前的皮质类固醇治疗或将其减至允许剂量）
• 基线时巨细胞病毒 (CMV) PCR 阳性
• 研究方案开始前 4 周内出血素质或任何出血或出血 CTCAE v5.0 等级 ≥ 3 的证据或病史
• 乙肝病毒或丙肝病毒感染。 所有患者必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室检测组筛查 HBV 和 HCV。 如果 HBV-DNA 呈阴性，HBsAg 或 HBcAb 阳性的患者将符合条件（这些患者应接受预防性 HBV 抗病毒治疗）。 如果 HCV-RNA 呈阴性，则抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件
• 已知对制剂中的任何测试药物、测试药物类别或赋形剂过敏
• 药物滥用或医疗、心理或社会状况可能会干扰患者参与研究或研究结果的评估
• 怀孕的患者

• 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非她们在给药期间和最后一次研究治疗给药后的 6 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合患者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有通过后续激素水平评估（FSH 水平在绝经后范围内）确认女性的生育状况才可以接受
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
  • 使用口服、注射或植入激素避孕方法，或放置宫内节育器或宫内节育系统，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕——例如，激素阴道环或透皮激素避孕。 注意：在使用口服避孕药的情况下，女性在接受研究治疗之前应该已经稳定，服用同一种药丸至少 3 个月
  • 如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（即，适合的年龄、血管舒缩症状史）或接受过手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术)、全子宫切除术或至少 6 周前的输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态已通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她不具有生育潜力。
• 性活跃的男性，除非他们在接受治疗期间的性交过程中以及停止使用研究药物治疗后的 6 个月内使用避孕套（男性不应在此期间生育孩子）。 输精管切除术的男性在性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。