Vemurafenib Plus Copanlisib i radioiod-refraktær (RAIR) skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet skjoldbruskkirtelcarcinom af follikulær oprindelse (herunder papillære, follikulære og dårligt differentierede undertyper og deres respektive varianter).
• En tumorprøve (primære, tilbagevendende eller metastatiske tumorer) med en BRAF V600-mutation, som bekræftet i et CLIA-certificeret laboratorium eller ved hjælp af en FDA-godkendt analyse
• Målbar sygdom ved RECIST v1.1 (tumorer i tidligere bestrålede felter kan betragtes som målbare, hvis der er tegn på tumorprogression efter strålebehandling)

• RAIR-sygdom, som defineret ved et af følgende:

  • En metastatisk læsion, der ikke er RAI-ivrig på en diagnostisk radiojodscanning
  • En RAI-ivrig læsion, der forblev stabil i størrelse eller udviklede sig på trods af RAI-behandling før indtræden i denne undersøgelse (der er ingen størrelsesbegrænsninger for den indekslæsion, der blev brugt til at opfylde dette adgangskriterium)
  • Tilstedeværelsen af ​​mindst 1 FDG-ivrig læsion

• Ingen modtagelse af behandling for skjoldbruskkirtelkræft, defineret som:

  • Ingen I-131-behandling < 6 måneder før påbegyndelse af protokollen (tidspunkt for påbegyndelse af protokollen er defineret som den første dag af lægemiddelbehandling med vemurafenib og copanlisib); diagnostiske aktiviteter af I-131 (0-10m Ci) er tilladt inden for 6 måneder efter initiering af protokollen
  • Ingen ekstern strålebehandling <4 uger før påbegyndelse af protokollen
  • Ingen kemoterapi eller målrettet terapi inklusive TKI'er <4 uger (eller <5 halveringstider af lægemidlet) før påbegyndelse af denne protokol
• Alder ≥ 18 år
• ECOG præstationsstatus ≤ 2 eller Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 %
• Væv fra den primære tumor eller metastaser tilgængelig for korrelative undersøgelser. Enten en paraffinblok eller mindst 20 ufarvede objektglas er acceptable (30 ufarvede objektglas er ideelt); hvis <20 ufarvede objektglas er tilgængelige, og en paraffinblok ikke er tilgængelig, kan patienten muligvis deltage efter investigators skøn
• I stand til at sluge og beholde en oralt administreret pille uden nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Accepter at gennemgå 2 forskningsbiopsier af (en) malign(e) læsion(er). Tumorvæv opnået før undersøgelsessamtykke eller behandling kan også indsendes i stedet for udførelse af den første forbehandlingsbiopsi, hvis hovedforskeren vurderer, at det er af tilstrækkelig mængde/kvalitet/aktualitet (tumorvæv opnået mere end 3 år fra tidspunktet for undersøgelsens samtykke ville ikke være berettiget). Patienter kan fritages for biopsi, hvis (1) investigator eller person, der udfører biopsien, vurderer, at ingen tumor er tilgængelig for biopsi, (2) investigator eller person, der udfører biopsien, føler, at biopsien udgør en for stor risiko for patienten, eller (3) patientens trombocyttal er <100.000/mcL, eller patienten kan ikke sikkert fjernes fra antikoaguleringsterapi (hvis antikoaguleringsterapien skal holdes midlertidigt til biopsiproceduren). Hvis investigator anser en anden forskningsbiopsi for at være højrisiko, kan patienten blive fritaget for den anden biopsi.

• Screening af laboratorieværdier, der opfylder følgende kriterier:

  • WBC ≥ 2000/µL
  • Neutrofiler ≥ 1500/µL
  • Blodplader ≥ 100 × 10^3/µL
  • Hæmoglobin >9,0 g/dL
  • Lipase ≤ 1,5 × ULN
  • AST/ALT ≤ 3 × ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin <3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 / 82 x serumkreatinin i mg/dL

Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 / 72 x serum kreatinin i mg/dL

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlede metastaserende hjerne- eller leptomeningeale tumorer (metastaserende hjerne- eller leptomeningeale tumorer behandlet med stråling og/eller kirurgi er tilladt)
• Tidligere malignitet, hvis den er diagnosticeret og behandlet inden for 2 år efter påbegyndelse af forsøget med lægemiddel (med undtagelse af non-melanom hudkræft eller stadium I kræftformer behandlet med helbredende hensigt). og har i øjeblikket ingen tegn på sygdom
• Manglende evne til at følge en diæt med lavt jod eller behov for medicin med et højt indhold af iodid (amiodaron)
• Aktuel kongestiv hjertesvigt klasse >2, som defineret af New York Heart Association funktionelle klassifikationssystem
• Myokardieinfarkt < 6 måneder før påbegyndelse af protokol
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder)
• Ukontrolleret hypertension (blodtryk >150/90, trods optimal medicinsk behandling)
• Ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus, som bedømt af investigator, eller Hgb A1C på >8,5
• Arteriel eller venøs trombosehændelse eller embolisk hændelse, såsom en cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli, inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicinering
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud (tumorrelaterede ikke-helende sår er tilladt)
• Aktive, klinisk alvorlige infektioner CTCAE v5.0 grad >2
• Anamnese med samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom og/eller alvorligt nedsat lungefunktion
• Kendt anamnese med HIV-infektion (alle patienter skal screenes for HIV op til 28 dage før studiestart)
• Anfaldslidelse, der kræver medicin
• Terapi med en forbudt samtidig medicin, der ikke kan holdes midlertidigt (mindst 2 uger før påbegyndelse af vemurafenib plus copanlisib indtil 1 uge efter den sidste dosis) eller erstattes med en ikke-forbudt samtidig medicin
• Systemisk kortikosteroidbehandling ved en daglig dosis >15 mg prednison eller tilsvarende (tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis mindst 7 dage før undersøgelsesregistrering)
• Cytomegalovirus (CMV) PCR-positiv ved baseline
• Beviser eller historie om en blødende diatese eller enhver form for blødning eller blødning CTCAE v5.0 grad ≥ 3 inden for 4 uger før start af undersøgelsesprotokol
• HBV- eller HCV-infektion. Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering ved hjælp af det rutinemæssige hepatitisvirus laboratoriepanel. Patienter, der er positive for HBsAg eller HBcAb, vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA (disse patienter bør modtage profylaktisk HBV antiviral behandling). Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-RNA
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af testlægemidlerne, testlægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen
• Stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
• Patienter, der er gravide

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 6 måneder efter sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, er dette kun acceptabelt, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet (FSH-niveau i det postmenopausale område).
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomiserede mandlige partner bør være den eneste partner for den pågældende patient
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller anbringelse af en intrauterin enhed eller et intrauterint system eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%) - for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention. Bemærk: I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling
  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi). ), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst 6 uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de er i behandling og i 6 måneder efter ophør med behandling med undersøgelsesmedicin (mænd bør ikke blive far til et barn i denne periode). Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd under samleje for at forhindre levering af lægemidlet via sæd.